糖尿病足：新型抗糖尿病药物的未满足治疗机遇

《The International Journal of Lower Extremity Wounds》：Diabetic Foot: An Unmet Opportunity for the Novel Antidiabetic Agents?

　　

糖尿病足仍然是糖尿病最具破坏性和耗费最高的并发症之一。仅有30%–40%的糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcer, DFU）能在12周内愈合，而其中42%在一年内复发。更重要的是，DFU患者的发病率和死亡率均升高。如今，2型糖尿病（type 2 diabetes, T2DM）的管理已从以葡萄糖为中心转向以并发症为中心。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor, SGLT-2i）可减少心力衰竭事件并延缓慢性肾脏病进展；胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1RA）可减少动脉粥样硬化性心血管事件。这两类药物带来的获益不能仅用糖化血红蛋白（glycated haemoglobin, HbA_1c）降低来解释。替西帕肽（tirzepatide）作为一种双重葡萄糖依赖性促胰岛素多肽/GLP-1受体激动剂，可更显著地降低血糖和体重。遗憾的是，上述新型药物对糖尿病足有益作用的证据非常稀少。心血管结局试验并非为评估溃疡发生、愈合、感染或肢体挽救而设计。因此，与新型降糖药物相关的糖尿病足结局证据主要来自安全性信号、事后分析和观察性研究。对于SGLT-2抑制剂，最初存在安全性信号。在CANVAS（Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study）项目中，卡格列净使下肢截肢风险较安慰剂几乎翻倍（风险比[hazard ratio, HR]: 1.97，95%置信区间[confidence interval, CI]: 1.41-2.75），以足趾和跖骨截肢为主。尽管如此，绝对事件数非常小：每1000患者-年截肢人数为6.3对3.4。值得注意的是，CREDENCE试验（Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy）未重复该发现（HR: 1.11，95% CI: 0.79-1.56），尽管该试验纳入的是合并肾脏病且基线风险较高的人群。同样，EMPA-REG OUTCOME（Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients-Removing Excess Glucose）的事后分析未发现恩格列净增加截肢。DECLARE-TIMI 58（Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 58）未发现达格列净显著增加截肢风险，包括在外周动脉疾病参与者中（总体截肢HR: 1.09，95% CI: 0.84-1.40）。在一项小型真实世界糖尿病足门诊研究中，27例使用SGLT-2抑制剂且存在活动性溃疡的患者，其截肢率与81例匹配对照相比无显著升高。最后，一项纳入452例患者（94例接受SGLT-2抑制剂，358例未接受）的回顾性研究显示，中位DFU病程为30天（感染率高达46.7%），两组1年截肢率无显著差异。接受SGLT-2抑制剂治疗的患者愈合时间更短（平均差异44天，p=0.04），12个月死亡率更低（p=0.009）。总体而言，这些数据未引起严重担忧。然而，在严重活动性感染、缺血、脱水或DFU快速恶化期间，更多的安全性证据将大受欢迎。GLP-1受体激动剂的证据更令人鼓舞，但仍不完整。在LEADER（Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results）试验的事后分析中，利拉鲁肽组与安慰剂组的DFU新发或恶化发生率相似（3.8%对4.1%；HR: 0.92，95% CI: 0.75-1.13），但利拉鲁肽组DFU相关截肢更少（HR: 0.65，95% CI: 0.45-0.95）。鉴于截肢并非主要终点且未校正多重比较，这一发现仅具有假设生成意义。近期，STRIDE（Semaglutide Treatment for the Reduction of Impairment in Diabetes and Exercise）试验纳入792例2型糖尿病合并症状性外周动脉疾病患者：司美格鲁肽1.0 mg每周一次在52周时改善最大步行距离的估计治疗比为1.13（95% CI: 1.06-1.21），并改善症状和生活质量。此外，一项将180,740例GLP-1受体激动剂使用者与180,740例SGLT-2抑制剂使用者匹配的全国性回顾性研究显示，3年内GLP-1受体激动剂与大截肢（HR: 0.77）、小截肢（HR: 0.73）、DFU（HR: 0.92）和死亡（HR: 0.66）风险降低相关。同样，该研究存在残余混杂和绝对差异较小的局限。进一步地，一项使用法国国家健康数据系统的观察性研究纳入了133,791例糖尿病合并首次DFU的患者。GLP-1受体激动剂治疗与一年内死亡率降低相关，无论是DFU发生后（校正HR: 0.75）还是大截肢后（校正HR: 0.72）。若将SGLT-2抑制剂与GLP-1受体激动剂联合使用会怎样？随机和观察性研究支持两类药物在HbA_1c、体重、心血管事件、心力衰竭和肾脏结局方面具有相加或互补效应。尽管如此，目前尚无专门评估GLP-1受体激动剂联合SGLT-2抑制剂对比任一单药治疗DFU结局的随机试验。因此，现阶段此类联合治疗仅可基于其已确立的心肾和代谢获益加以推荐。替西帕肽的证据更为有限，但令人关注。一项TriNetX回顾性倾向性分析将4,023例糖尿病合并外周动脉疾病的替西帕肽治疗患者与4,023例对照进行匹配，结果显示替西帕肽组主要不良肢体事件（major adverse limb events, MALEs）更少（HR: 0.44，95% CI: 0.33-0.59）。替西帕肽还与更低的死亡率、卒中和主要心血管事件相关。这一关联值得关注，但其局限性（包括对照定义、残余混杂和结局编码）使其不能确立因果关系。此外，MALE并不等同于糖尿病足疾病：它可包括急性肢体缺血、血运重建和截肢，而未能证明对溃疡的预防或愈合作用。因此，替西帕肽显示出前景，但不能被视为DFU的特异性治疗。这些效应是否仅仅反映了体重减轻？可能并非如此。减重可能降低足底压力并改善活动能力。在全身水平，它可能降低胰岛素抵抗、血压和全身炎症。尽管有这些获益，但快速或过度的瘦体重丢失可能损害衰弱DFU患者的行走和营养状况。是否可能为血糖控制改善的效应？研究人员认识到，更严格的血糖控制可改善白细胞功能并降低感染风险。然而，关于强化血糖控制是否能改善DFU患者愈合或减少截肢的证据尚无定论。不应忽视的是，STRIDE试验在非肥胖且代谢控制良好的参与者中显示出获益。由此引发关于多效性作用的思考。GLP-1受体激动剂可改善内皮功能、一氧化氮生物利用度、斑块稳定性、微血管募集和血管新生，并可能抑制氧化应激和炎症信号。此外，至少在临床前模型中，它们可改善角质形成细胞迁移和周围神经完整性。SGLT-2抑制剂可降低氧化应激、炎症和动脉僵硬度，并可能对下肢灌注产生间接获益。相反，渗透性利尿和血容量不足在严重缺血肢体中提供了生物学上合理的担忧，尽管尚未被证实。替西帕肽可能提供GLP-1介导的血管保护及潜在的GIP依赖性效应，但DFU方面的具体证据仍然缺乏。同样，将这些有益效应归因于此类多效性作用颇具吸引力，但推测成分较大。所有这些发现为新型抗糖尿病药物的作用提供了更多启示，但仍有大量问题有待阐明。本质上，研究人员尚不清楚这些药物能否预防首次DFU、加速神经病变性或缺血性DFU愈合、减少伤口闭合后复发、改善对抗生素的应答或降低骨髓炎风险。研究人员也不清楚结局是否因肢体灌注、神经病变、感染严重程度、溃疡位置、肾功能、衰弱、营养状态或既往截肢史而不同。多学科足部诊所的随机试验现在应评估GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂、替西帕肽及其联合治疗对适当结局的影响：完全愈合时间、复发、感染、血运重建、截肢和死亡率。试验应采用国际糖尿病足工作组（International Working Group on the Diabetic Foot）的标准化定义，并区分小截肢与大截肢、溃疡愈合与MALE、预防与治疗。随后，机制性子研究应测量微血管灌注、经皮氧分压、炎症生物标志物、神经功能和组织修复。重要的是，这些未来试验必须纳入心血管项目通常排除的患者：活动性溃疡、严重外周动脉疾病、感染和衰弱者。总之，评估现代降糖药物能否改善DFU结局的时机已经到来。目前证据为SGLT-2抑制剂的截肢安全性提供了保证。对于GLP-1受体激动剂和替西帕肽，肢体保护的证据正在积累。现阶段，对于DFU患者，这些药物应基于其在器官保护方面的诸多有益作用而使用，且必须与标准足部护理相结合。

糖尿病足是糖尿病最具破坏性和治疗费用最高的并发症之一。数据显示，仅30%–40%的糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcer, DFU）能在12周内愈合，42%在一年内复发，且DFU患者的发病率和死亡率显著升高。近年来，2型糖尿病（type 2 diabetes, T2DM）的管理理念已从以血糖为中心转向以并发症为中心。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor, SGLT-2i）可减少心力衰竭事件并延缓慢性肾脏病进展；胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1RA）可减少动脉粥样硬化性心血管事件，这些获益均无法仅用糖化血红蛋白（glycated haemoglobin, HbA_1c）降低来解释。替西帕肽（tirzepatide）作为双重葡萄糖依赖性促胰岛素多肽/GLP-1受体激动剂，可更显著降低血糖和体重。然而，新型抗糖尿病药物对糖尿病足有益作用的证据非常匮乏。现有心血管结局试验并非为评估溃疡发生、愈合、感染或肢体挽救而设计，糖尿病足相关证据主要来自安全性信号、事后分析和观察性研究。为此，研究人员系统梳理了SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂、替西帕肽及其联合治疗对糖尿病足结局的现有证据，旨在明确这些药物对DFU患者是否具有保护作用，并指出现有证据的局限性及未来研究方向。

研究人员综合多项随机对照试验及其事后分析、真实世界观察性研究和回顾性队列研究的数据，得出以下核心结论：目前证据为SGLT-2抑制剂不增加截肢风险提供了安全性保证；GLP-1受体激动剂显示出有希望的肢体保护累积证据；替西帕肽虽初步显示可降低主要不良肢体事件（major adverse limb event, MALE）风险，但尚不能视为DFU的特异性治疗。同时，研究人员强调，应尽快开展专门针对DFU结局的随机对照试验，以评估这些新型药物能否预防DFU发生、加速溃疡愈合、减少复发并改善患者生存，这一研究方向的确定对于优化糖尿病足的临床管理策略具有重要意义。

在研究方法方面，该文章为一篇观点性综述，其证据基础主要来自多项大型心血管和肾脏结局随机对照试验及其事后分析，包括CANVAS（Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study）、CREDENCE（Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy）、EMPA-REG OUTCOME（Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients-Removing Excess Glucose）、DECLARE-TIMI 58（Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 58）、LEADER（Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results）和STRIDE（Semaglutide Treatment for the Reduction of Impairment in Diabetes and Exercise）等。此外，还包括多项真实世界研究，如452例DFU患者的回顾性队列研究、匹配180,740例使用者的全国性回顾性研究，以及基于TriNetX数据库的4,023例倾向性匹配分析和法国国家健康数据系统纳入133,791例首发性DFU患者的观察性研究。研究人员对上述证据中与糖尿病足相关的溃疡发生、愈合、截肢和死亡等结局数据进行归纳分析，并结合现有证据的方法学局限，提出未来DFU专项随机试验的设计建议。

**SGLT-2抑制剂与糖尿病足结局**

在CANVAS项目中，卡格列净使下肢截肢风险较安慰剂几乎翻倍（HR: 1.97，95%置信区间[confidence interval, CI]: 1.41-2.75），以足趾和跖骨截肢为主，但绝对事件数很小（每1000患者-年6.3例对3.4例）。CREDENCE试验未重复这一信号（HR: 1.11，95% CI: 0.79-1.56），尽管其纳入的是合并肾脏病的高基线风险人群。EMPA-REG OUTCOME事后分析未发现恩格列净增加截肢；DECLARE-TIMI 58未发现达格列净在总体人群或外周动脉疾病（peripheral arterial disease, PAD）亚组中显著增加截肢风险（HR: 1.09，95% CI: 0.84-1.40）。一项小型真实世界糖尿病足门诊研究显示，27例SGLT-2抑制剂使用者的截肢率与81例匹配对照无显著差异；另一项纳入452例患者（中位DFU病程30天，感染率高达46.7%）的回顾性研究也报告两组1年截肢率无显著差异，但SGLT-2抑制剂组愈合时间更短（平均差异44天，p=0.04），12个月死亡率更低（p=0.009）。研究人员认为，以上数据总体未引起严重安全隐患，但在严重活动性感染、缺血、脱水或快速恶化情况下仍需更多安全性数据。

**GLP-1受体激动剂的证据**

LEADER试验事后分析显示，利拉鲁肽组与安慰剂组的DFU新发或恶化发生率相似（3.8%对4.1%；HR: 0.92，95% CI: 0.75-1.13），但利拉鲁肽组DFU相关截肢更少（HR: 0.65，95% CI: 0.45-0.95）。鉴于截肢不是主要终点且未校正多重比较，该发现仅具有假设生成意义。STRIDE试验纳入792例2型糖尿病合并症状性外周动脉疾病患者，司美格鲁肽1.0 mg每周一次在52周时使最大步行距离改善的估计治疗比为1.13（95% CI: 1.06-1.21），并改善症状和生活质量。一项将180,740例GLP-1受体激动剂使用者与180,740例SGLT-2抑制剂使用者匹配的全国性回顾性研究显示，3年内GLP-1受体激动剂与大截肢（HR: 0.77）、小截肢（HR: 0.73）、DFU（HR: 0.92）和死亡率（HR: 0.66）风险降低相关。法国国家健康数据系统研究纳入133,791例糖尿病合并首次DFU患者，GLP-1受体激动剂治疗与DFU发生（校正HR: 0.75）和大截肢后（校正HR: 0.72）的一年死亡率降低相关。

**SGLT-2抑制剂联合GLP-1受体激动剂**

随机和观察性研究支持两类药物在HbA_1c、体重、心血管事件、心力衰竭和肾脏结局上具有相加或互补效应。但目前尚无专门评估GLP-1受体激动剂联合SGLT-2抑制剂对比任一类单药治疗DFU结局的随机试验。因此，现阶段该联合治疗仅可基于已确立的心肾和代谢获益加以推荐。

**替西帕肽的初步证据**

TriNetX回顾性倾向性分析匹配4,023例糖尿病合并外周动脉疾病的替西帕肽使用者与4,023例对照，发现替西帕肽组MALE风险更低（HR: 0.44，95% CI: 0.33-0.59），且与更低的死亡率、卒中和主要心血管事件风险相关。但该关联受对照定义、残余混杂和结局编码等因素限制，不能确立因果关系。此外，MALE并不等同于糖尿病足疾病，其可包括急性肢体缺血、血运重建和截肢，而未直接证明对溃疡的预防或愈合作用，因此替西帕肽虽具前景，但不能被视为DFU的特异性治疗手段。

**机制探讨**

研究人员从体重减轻、血糖控制和多效性作用三个维度进行分析。减重可降低足底压力并改善活动能力，并可减轻胰岛素抵抗、血压和全身炎症，但快速或过度瘦体重丢失可能损害衰弱DFU患者的行走和营养状态。严格血糖控制可改善白细胞功能并降低感染风险，但其对DFU愈合或截肢改善的证据尚无定论。STRIDE试验在非肥胖和代谢控制良好的参与者中仍观察到获益，表明可能存在血糖和体重之外的多效性机制。GLP-1受体激动剂可改善内皮功能、一氧化氮生物利用度、斑块稳定性、微血管募集和血管新生，抑制氧化应激和炎症信号，且在临床前模型中可改善角质形成细胞迁移和周围神经完整性。SGLT-2抑制剂可降低氧化应激、炎症和动脉僵硬度，可能对下肢灌注产生间接获益；但渗透性利尿和血容量不足在严重缺血肢体中存在生物学上合理的担忧。替西帕肽可能提供GLP-1介导的血管保护和潜在的GIP依赖性效应，但DFU方面的具体证据仍缺乏。研究人员指出，将有益效应归因于多效性作用虽具吸引力，但推测成分仍较大。

**讨论与结论**

现有证据尚不能回答这些药物能否预防首次DFU、加速神经病变性或缺血性DFU愈合、减少伤口闭合后复发、改善抗生素应答或降低骨髓炎风险，也不清楚结局是否因肢体灌注、神经病变、感染严重程度、溃疡位置、肾功能、衰弱、营养状态或既往截肢史而不同。研究人员建议，多学科足部诊所的随机试验应采用国际糖尿病足工作组（International Working Group on the Diabetic Foot）标准化定义，区分小截肢与大截肢、溃疡愈合与MALE、预防与治疗，评估完全愈合时间、复发、感染、血运重建、截肢和死亡率等结局，并通过机制性子研究测量微血管灌注、经皮氧分压、炎症生物标志物、神经功能和组织修复。未来试验必须纳入心血管项目通常排除的活动性溃疡、严重外周动脉疾病、感染和衰弱患者。结论正如研究人员所强调：评估现代降糖药物能否改善DFU结局的时机已经到来。目前证据对SGLT-2抑制剂的截肢安全性提供了保证，GLP-1受体激动剂和替西帕肽的肢体保护证据正在积累。现阶段在DFU患者中，这些药物应基于其多方面的器官保护获益而使用，且必须与标准足部护理相结合。