美金刚治疗难治性慢性丛集性头痛：病例报告

《Cephalalgia Reports》：Response to memantine in a patient with refractory chronic cluster headache: Case report

　　

背景：丛集性头痛是一种罕见且极度疼痛的头痛疾病，其管理有时需要创造性地纳入超说明书治疗方案。 病例：本病例报告中，一名69岁男性慢性丛集性头痛患者因发生心肌病而无法继续使用维拉帕米（一种金标准预防性药物），从而促使研究人员开展额外的治疗试验。在常规预防性治疗尝试失败后，该患者在启用美金刚治疗后获得缓解，在10?mg每日两次剂量下发作频率约降低70%，随后在20?mg每日两次剂量下发作频率降低85%。 结论：美金刚在头痛疾病（包括丛集性头痛）中的超说明书应用已有文献描述；然而，本病例提示，在患者耐受的前提下，将剂量逐步上调至高于痴呆症常用剂量以上可能获得额外获益。

论文解读文章

一、研究背景与目的

丛集性头痛是一种罕见的头痛疾病，以三叉神经第一支分布区的单侧剧烈疼痛发作为特征，伴随同侧颅自主神经激活和/或烦躁不安。约85%的患者为发作性丛集性头痛，发作周期呈年度性或规律性重复；慢性丛集性头痛则全年发作，无超过三个月的缓解期，且通常对药物治疗反应较差。目前美国食品药品监督管理局批准用于丛集性头痛预防性治疗的药物或器械仅有两种：抗降钙素基因相关肽抗体galcanezumab（仅获批用于发作性丛集性头痛）和非侵入性迷走神经刺激装置。钙通道阻滞剂维拉帕米被多个国家和国际指南广泛推荐为一线预防性治疗药物。其他基于证据的预防性选择包括锂盐、褪黑素和鼻内civamide。短期预防性治疗（过渡治疗）包括枕下类固醇注射、口服皮质类固醇和肠外二氢麦角胺。若上述治疗无效、不耐受或不可及，临床医生可尝试超说明书、介入性或试验性治疗。基于专家意见的其他预防性选择包括托吡酯、加巴喷丁、巴氯芬和丙戊酸。介入性治疗包括蝶腭神经节阻滞/刺激、枕神经刺激和脑深部刺激。试验性预防/过渡治疗包括靶向肉毒毒素注射、裸盖菇素和麦角酸二乙酰胺以及氯胺酮。

本研究的开展源于一名慢性丛集性头痛患者在维拉帕米因心肌病停用后，多种常规治疗均告失败，亟需探索新的预防性治疗选择。美金刚是一种FDA批准用于阿尔茨海默病治疗的药物，具有N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗活性，近年来在偏头痛中作为低层级预防性药物选项逐渐显现，在丛集性头痛和枕神经痛中亦有预防性疗效的报道，但相关基础与临床研究仍较缺乏。本研究旨在通过详细病例报告，描述美金刚在难治性慢性丛集性头痛中的超说明书应用，特别是将剂量谨慎上调至超过传统最大剂量的经验。

二、研究设计与方法

本病例报告的患者自2022年起在作者临床管理下接受治疗。研究人员回顾了1998年6月至2026年8月的医疗记录，以详细梳理丛集性头痛病程、各种治疗试验及相关的合并疾病。患者同意纳入本报告并提供口头及书面知情同意。本研究按照CARE病例报告指南进行报告。研究未涉及队列样本，为单一个案报道。

三、研究结果

病例特点与临床表现：患者DP，69岁男性，2022年因新发心肌病（射血分数39%）被转诊至退伍军人事务部康涅狄格医疗系统头痛卓越中心，并建议停用其预防性治疗药物维拉帕米。患者于1980年代出现丛集性头痛，起初为发作性，2000年代初转为慢性模式。其发作特征为右侧眼部冰锥样疼痛，伴同侧上睑下垂、流泪和鼻塞，持续30–60分钟，每日发作3–4次，通常在13:00–15:00之间开始。与多数丛集性头痛患者不同，DP偏好热敷缓解右侧头痛，且夏季总体改善、冬季加重。神经系统检查无明显异常，但既往检查记录有右侧上睑下垂和红斑、右侧鼻塞和流涕。头颅磁共振成像显示偶然发现的轻度Chiari畸形（5?mm疝出），头颈部CT或磁共振血管成像未见显著血管异常。颈动脉CT血管成像显示中重度退行性改变。常规实验室检查显示总胆固醇升高（262?mg/dL）、低密度脂蛋白升高（196?mg/dL）和糖化血红蛋白升高（6.3%）。

既往治疗史：多年来尝试的各种预防性治疗包括维拉帕米、锂盐、卡马西平、丙戊酸、普萘洛尔、托吡酯、肉毒毒素、褪黑素、皮质类固醇和蝶腭神经节阻滞。急性期治疗包括高流量氧、舒马普坦（鼻内和皮下）、佐米曲普坦、麦角胺、吲哚美辛、局部利多卡因（眼睑）、丙氯拉嗪和地西泮。患者还曾被处方阿片类药物治疗丛集性头痛，曾服用羟考酮、吗啡、哌替啶、氢可酮-对乙酰氨基酚和美沙酮。

维拉帕米停用与心脏事件：自约2013年起，DP服用维拉帕米160?mg每日三次预防丛集性头痛，2018年从速释改为缓释制剂。2022年初，初级保健医生闻及心脏杂音，心电图显示左束支传导阻滞，经胸超声心动图显示射血分数39%。经食管超声心动图和左心导管检查分别显示轻度二尖瓣反流和右冠状动脉慢性完全闭塞伴侧支循环。心脏病学建议停用维拉帕米，因其具有已知的负性肌力作用。停用维拉帕米后，患者发作频率未增加，但疼痛强度增加。射血分数从39%改善至2023年的65%，并在2024年复查中维持改善。

其他治疗尝试：通过头痛卓越中心门诊，患者尝试了galcanezumab 300?mg每月一次，持续三个月，除发作开始时间推迟至15:00–17:00外无效果。经心脏病学许可后，尝试了非侵入性迷走神经刺激装置两个为期三个月的试验周期，发作频率仍维持在每日两次，开始时间在14:00–16:00之间。

美金刚治疗：2024年夏季，在上述治疗均告失败后，DP同意尝试美金刚。该药物因其与既往治疗不同的药理学特性而被选择。起始剂量为5?mg每日两次一周，随后10?mg每日两次。2025年1月随访时（通常为症状加重季节），患者报告发作数量和强度均减少，发作频率降至每周四次（较基线约降低70%），通常在13:00–16:00开始，强度降低。急性期治疗使用自然减少，高流量氧仅需几分钟即可终止发作，注射用舒马普坦（4?mg）仅需约每月两次。患者否认美金刚不良反应，并偶然报告记忆力有主观改善。2025年1月随访时，患者同意将剂量增加至20?mg每日两次，发作频率进一步降至每周两次（较基线约降低85%），仍无不良反应报告。2026年8月随访时，发作频率维持在每周两次，疼痛强度平均仍降低但偶尔可达10/10。

四、讨论与结论

作用机制讨论：美金刚（3,5-二甲基金刚烷-1-胺）具有N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗活性，通过阻断谷氨酸的兴奋作用发挥效应，与镁和氯胺酮的作用类似。谷氨酸可能在丛集性头痛相关的多种病理生理过程中发挥作用，包括抑制三叉神经血管和三叉神经自主过程的激活，以及下丘脑功能的激活。此外，有报道称丛集性头痛患者犬尿喹啉酸（一种内源性N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂）水平降低。

剂量讨论：美金刚在阿尔茨海默病中的常规用法为5?mg每日一次或两次起始，逐步上调至10?mg每日两次。缓释制剂剂量范围为7?mg至28?mg每日一次。肌酐清除率<30?mL/min时最大剂量为每日10?mg（缓释14?mg）。使尿液碱化的干预措施可能降低清除率从而增加美金刚暴露，饮食或药物（如碳酸酐酶抑制剂包括托吡酯和碳酸氢钠）可能增加美金刚血药浓度。与其他具有显著N-甲基-D-天冬氨酸拮抗活性的药物（金刚烷胺、右美沙芬、氯胺酮）联用的安全性数据缺乏，应谨慎对待。本病例中美金刚用量为最大推荐剂量的两倍。头痛医学专家可能根据耐受性继续增加剂量以最大化疗效。美金刚的不良反应可能包括头晕、嗜睡、意识模糊和头痛，较高剂量时可能出现，随剂量增加应监测血压，高血压是已知不良事件，过量时曾描述高血压急症。本病例未报告不良事件，但应密切监测患者，特别是增加剂量时及有高血压病史者。患者报告的记忆改善不能仅归因于药物本身，美金刚预期不会改善健康成人的记忆或认知功能，可能是发作负担减轻的间接效应。

临床意义：美金刚可能用作丛集性头痛的预防性治疗；美金刚的剂量可谨慎增加至超过传统的10?mg每日两次最大剂量。本病例还描述了丛集性头痛患者寻求治疗时常面临的困境，慢性丛集性头痛治疗选择通常效果较差。患者曾尝试多种治疗包括阿片类药物，尽管阿片类药物既不适用于头痛疾病也对丛集性头痛无效。对药物治疗的抵抗可能提示继发性疾病。本病例中患者的Chiari畸形最终被认为与其头痛疾病无关。本报告的成功经验受限于单病例性质，美金刚在丛集性头痛中的治疗获益也曾在10例患者系列中描述，且头痛医学专家中轶事性地使用该治疗，但这些经验尚不足以达到做出确定性结论所需的科学严谨性。鉴于美金刚易于获取，预计不会开展昂贵的大规模临床试验，但小规模随机对照试验将是进一步评估美金刚在此罕见且严重影响生活的疾病中疗效的有价值下一步。本病例报告此类个人经验为此类努力提供了重要信息来源。此外，虽然本病例是在多次预防性治疗失败后才尝试美金刚，但鉴于美金刚良好的安全性和最小的药物相互作用特征，也可考虑在患者治疗旅程中更早使用或作为辅助治疗。

研究结论：本病例描述了美金刚作为丛集性头痛预防性治疗的超说明书应用，包括将剂量谨慎增加至超过传统的10?mg每日两次最大剂量。患者DP在10?mg每日两次时发作频率降低约70%，在20?mg每日两次时进一步降低至约85%，且未报告不良反应。虽然美金刚在丛集性头痛中的治疗获益已有文献描述，但本病例提示在患者耐受的前提下，将剂量逐步上调至高于痴呆症常用剂量以上可能获得额外获益。