乳酸驱动的赖氨酸乳酰化在糖尿病肾病发病机制中的枢纽作用：从HIF1α代谢重编程到细胞特异性损伤与治疗靶点

《Frontiers in Pharmacology》：Mechanistic insights into lactate-driven pathogenesis in diabetic kidney disease

　　

糖尿病肾病（DKD）仍是全球终末期肾病（ESRD）的首要原因，然而现有治疗策略未能完全阻止其进展。新近证据表明，乳酸不仅是糖酵解副产物，还是通过赖氨酸乳酰化（Kla）驱动DKD发病机制的关键信号分子。本综述阐述从上游代谢失调到表观遗传重编程及肾损伤的机制级联。研究人员首先描述高糖和缺氧微环境如何稳定缺氧诱导因子-1α（HIF-₁α），启动正反馈环路以放大糖酵解通量和乳酸蓄积。随后，讨论“写入”酶（writer）和“擦除”酶（eraser）对乳酰化的动态调控。进一步分析乳酸诱导的乳酰化如何促进关键肾脏细胞的代谢和免疫炎症重塑：促进足细胞上皮-间充质转化（EMT）和自噬抑制；通过特定乳酰化轴驱动肾小管纤维化和铁死亡；并激活肾小球内皮NOD样受体家族含pyrin结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体。除乳酰化外，还阐述其他乳酸介导机制，包括GPR81信号和细胞内酸化。最后，评估靶向该通路的治疗策略，如SGLT₂抑制剂（SGLT₂i）和传统中药，并讨论临床转化挑战。通过整合最新机制进展，本综述讨论乳酸诱导的乳酰化作为可能连接代谢、表观遗传和免疫损伤的潜在枢纽，同时指出DKD中的肾脏炎症可由多种上游通路引起，为下一代生物标志物和靶向治疗开发提供路线图。

1 Introduction
糖尿病肾病（DKD）是糖尿病常见微血管并发症和终末期肾病（ESRD）的主要原因，以持续白蛋白尿和肾小球滤过率（GFR）进行性下降为特征，影响约25%–40%糖尿病患者。文中指出尿乳酸/肌酐比与GFR下降相关，SGLT₂抑制剂（SGLT₂i）可改变肾脏免疫状态并抑制足细胞乳酸生成和H₄K₁₂la。肠道菌群来源乳酸和全身低度炎症、Warburg效应及肾脏能量代谢由氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化（FAO）向有氧糖酵解转变，构成DKD中乳酸蓄积和乳酰化的背景；乳酸还可通过TRIM65 K₂₀₆la等位点参与肾小管上皮细胞铁死亡等过程。
2 Review methods
本文为遵循SANRA原则的结构化叙述综述，在PubMed、Web of Science核心合集和中国生物医学文献数据库（CBM）检索至2026年8月25日，采用MeSH和自由词组合，纳入原始研究、系统综述/荟萃分析及非DKD领域的关键机制研究，排除无关、会议摘要、病例报告、社论、预印本、重复及全文不可得文献，并经双人筛选和第三位资深评审裁决。
3 Lactate metabolism remodeling in DKD
高糖缺氧微环境启动代谢重编程，限速酶和信号分子活性增强使肾细胞糖酵解通量增加和乳酸蓄积，乳酸可驱动多种信号分子和限速酶乳酰化，形成代谢异常和病理改变的级联。
3.1 Glycolytic reprogramming and lactate accumulation
3.1.1 The hyperglycemic and hypoxic environment drives the stabilization and activation of HIF-₁α
常氧下HIF-₁α经脯氨酰羟化酶（PHD）羟基化后被VHL识别并泛素化降解；缺氧抑制PHD而稳定HIF-₁α并上调糖酵解基因。DKD中更表现为HIF-₁α/HIF₂α活性平衡偏移，皮质与髓质氧张力差异及SGLT₂i对耗氧的影响参与其中。线粒体损伤和活性氧（ROS）稳定HIF-₁α，晚期糖基化终末产物（AGEs）-AGE受体（RAGE）轴经NF-κB、MAPK/ERK和PI3K/Akt等加重肾损伤；HIF-₁α在近端小管可通过HO-1、Mfn1/2和线粒体自噬发挥保护性反馈，但在足细胞多呈适应不良。AGE-RAGE与DKD中乳酸产生的直接联系仍有限。
3.1.2 HIF-₁α drives the transcriptional activation of glycolytic processes
HIF-₁α上调GLUT₁、LDHA和PKM₂等，二聚体PKM₂入核与HIF-₁α互作增强糖酵解基因转录；PFKFB基因表达改变和PFKFB₃介导的代谢物可稳定HIF-₁α、上调IL-1β和TNF-α并促进肾纤维化，形成PKM₂-HIF-₁α正反馈。
3.2 Lactate transport and intercellular lactate shuttle
乳酸转运受MCT家族和钠偶联单羧酸转运体（SMCT）空间分布调控，MCT₁、MCT₂、MCT₇和SMCT_1/2界定经细胞乳酸通量；损伤时CD44上调可增强MCT介导的乳酸摄取，应激诱导的MCT₄促进旁分泌乳酸穿梭，抑制MCT₄可改善适应性修复。该级联在DKD特异性临床前系统中的直接验证仍缺乏。
4 Biological functions of lactate in DKD
4.1 Lactate receptor-mediated effects of lactate in DKD
乳酸经GPR81/HCAR1激活Gi蛋白、抑制腺苷酸环化酶并降低cAMP，在巨噬细胞中可经AMPK/LATS/YAP轴发挥抗炎效应；但在缺血和糖尿病肾脏环境中，GPR81激活血管平滑肌细胞和周细胞释放内皮素-1（ET-1），经ETA受体升高血压、降低肾血流量和GFR。乳酸还可导致胞质酸化，经线粒体ROS和PKR磷酸化促进NLRP3炎症小体组装，并以羧基依赖的非酶机制切割pro-IL-1β和pro-IL-18。
4.2 Epigenetic regulation of lactate-induced lysine lactylation: the “writer–eraser” system
胞内乳酸转化为乳酰辅酶A，p300/CBP等组蛋白乙酰转移酶作为“writer”催化组蛋白赖氨酸乳酰化，脓毒症急性肾损伤中p300/CBP介导HMGB1乳酰化并促进其外泌体释放；AARS可在不依赖乳酰辅酶A的情况下催化H₃K₁₈和STAT1 K₁₉₃乳酰化。HDAC1–3和SIRT₃作为“eraser”去除乳酰化，HDAC₃体外活性最强，HDAC₂具位点选择性，SIRT₃下调导致H₄K₁₂la蓄积并促进RUNX1和肾纤维化。乳酰化还与泛素化、磷酸化和SUMO化等翻译后修饰交叉，HIF-₁α K₆₄₄乳酰化可抑制VHL介导的泛素化。
5 Lactate-induced lysine lactylation mechanisms in DKD
5.1 Feedforward regulatory circuit of lactate-mediated metabolic reprogramming
HIF-₁α K₆₄₄（人/猪对应K₁₂）乳酰化抑制VHL与羟基化HIF-₁α互作，减少其泛素化降解并上调GLUT₁、LDHA和HK₂；AARS₂介导PDHA1和CPT2乳酰化限制乙酰辅酶A供给和OXPHOS，CS K₃₇₀la导致线粒体损伤、ROS和NLRP3激活。肿瘤和阿尔茨海默病模型中H₃K₁₈la和H₄K₁₂la可强化糖酵解基因转录，提示DKD中存在类似正反馈但需肾脏特异验证。
5.2 Cell-specific roles of lactate metabolism and lactylation
5.2.1 Podocytes
高糖下足细胞MCT₂上调和PDH活性降低使乳酸升高，nephrin和ZO-1下降、组蛋白乳酰化及胶原IV和α-SMA升高，提示EMT相关转录重编程；LARS₁ K₉₇₀la经mTORC1抑制自噬、增加ROS并促凋亡；NLRP3经经典caspase-1/IL-1β和非经典途径抑制自噬，参与足细胞损伤。
5.2.2 Renal tubular epithelial cells
AGEs下调CPT1A、CPT2和PPARα并上调HK₂、PFKFB₃和LDHA，乳酸经H₃K₁₄la上调KLF5并抑制E-cadherin，促进EMT和纤维化；ACSF2 K₁₈₂la增加线粒体ROS和损伤；AARS₁介导H₃K₁₈la和STAT1 K₁₉₃la上调ELOVL5，促进多不饱和脂肪酸合成、脂质过氧化和铁死亡。SOX4和TEAD1等转录因子与乳酸-乳酰化轴的汇聚仍待探索。
5.2.3 Glomerular endothelial cells
高糖上调IGFBP5并经EGR1促进PFKFB₃转录和糖酵解，乳酸可能上调H₃K₁₈la并激活NLRP3，驱动内皮-间充质转化（EndoMT）和纤维化；敲低IGFBP5可降低LDHA、PKM₂和NLRP3活性。乳酸/乳酰化与DKD肾小球内皮损伤的直接证据仍少，脂毒性诱导焦亡等非乳酰化旁路亦参与。
6 Therapeutic perspectives and challenges
6.1 Research progress on targeting lactate-induced lactylation for DKD therapy
DKD治疗以生活方式、血糖血压管理和RAS抑制剂为基础，但常不能完全阻止进展。SGLT₂i为一线治疗，可能通过纠正HIF信号、抑制葡萄糖摄取、乳酸生成和乳酰化发挥肾保护，但需专门DKD模型验证。中药成分DML、RJA抑制LDHA/PKM₂和H₃K₉/H₃K₁₈la，evodiamine抑制HIF-₁α和H₃K₁₈la，葛根芩连汤抑制多种组蛋白乳酰化；这些证据多为临床前且DKD特异研究有限。
6.2 From bench to bedside: clinical translation of lactate-lactylation biomarkers
乳酸可作为反映全身代谢炎症负荷的核心枢纽标志物，writer/eraser可作为区域枢纽标志物，LARS₁-K₉₇₀la、ACSF2-K₁₈₂la和STAT1-K₁₉₃la等位点可作为效应节点标志物；临床转化需独立队列验证、混杂因素调整、检测标准化及与UACR和eGFR比较，KIM-1和NGAL可作为时间敏感性参考。
7 Summary
DKD为多因素疾病，肾脏炎症可由多种上游通路引起。本文强调乳酸-乳酰化轴作为代谢失调、表观遗传重塑和免疫炎症信号汇聚的潜在枢纽，乳酸经赖氨酸乳酰化建立以HIF-₁α稳定为显著特征的自放大前馈环路，跨足细胞、肾小管上皮细胞和肾小球内皮细胞促进纤维化和肾功能衰竭；靶向该轴具有治疗前景，但需在DKD特异模型中验证关键节点并建立乳酸/乳酰化生物标志物。