《Frontiers in Pharmacology》：Refining absolute GFR estimation in children: development and validation of the GROW-GFR equation
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背景：准确估算肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）对于许多药物的剂量调整至关重要。现有的儿童GFR方程准确性不一，且仅有改良Schwartz方程在2岁以下儿童中经过验证。本研究利用妥布霉素群体药代动力学（populat
背景：准确估算肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）对于许多药物的剂量调整至关重要。现有的儿童GFR方程准确性不一，且仅有改良Schwartz方程在2岁以下儿童中经过验证。本研究利用妥布霉素群体药代动力学（population pharmacokinetic, popPK）模型开发了一种新的儿童GFR方程（GROW-GFR），并评估其相对于现有方程和核医学（nuclear medicine, NM）-GFR扫描的性能。方法：对2016年7月至2023年11月期间墨尔本皇家儿童医院（The Royal Children's Hospital, RCH）收治的0–19岁儿童进行NM-GFR扫描的回顾性分析。纳入标准为NM-GFR ≤150 mL/min，且记录了身高、体重和血清肌酐。评估了GROW-GFR、改良Schwartz、25岁以下儿童慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease in Children Under 25 years, CKiD-U25）、全年龄谱（Full Age Spectrum, FAS）和FAS-身高（HT）方程在30%和10%范围内与NM-GFR结果的一致性（p30、p10准确度）及偏倚。结果：共纳入来自711名儿童（中位年龄8.5岁；范围0.1–19）的1560次NM-GFR结果（中位NM-GFR 55 mL/min；范围0.5–150）。GROW-GFR的p30准确度为76%，偏倚为?1.9 mL/min，且在各个年龄段表现一致。改良Schwartz方程的p30准确度为46%，偏倚为17.3 mL/min。在≥2岁儿童中，GROW-GFR优于其他方程（p30：76% vs. 49%–58%；偏倚?1.9 vs. 13.7–18.4 mL/min）。应用线性混合效应模型后，GROW-GFR的p30准确度和偏倚分别为80%和?2.5 mL/min，优于其他方程（p < 0.001）。结论：与现有方程相比，GROW-GFR方程在所有儿童年龄段（包括2岁以下儿童）均能提供更准确的GFR估算。因此，应将其视为首选的GFR估算方法。
解读文章：
肾小球滤过率（GFR）是评估肾功能的核心指标，也是调整经肾脏清除药物剂量的关键依据。在儿童中，由于GFR在出生后约两年内才逐渐达到成人水平，且肌肉质量、肌酐生成等在生长发育过程中动态变化，准确估算GFR尤为困难。核医学（NM）-GFR扫描虽能较精确地测量GFR，但需注射外源性放射性示踪剂并多次采集血尿标本，在儿科操作难度大、成本高，仅推荐用于特定临床情况。因此，临床亟需可靠、便捷的GFR估算方程。现有儿童估算方程如改良Schwartz方程虽应用最广，但在低龄儿童中准确性不足；较新的CKiD-U25和FAS方程虽有所改进，但分别不适用于1岁以下和2岁以下儿童，且均无法覆盖全年龄段。针对上述不足，此项研究旨在开发一种基于妥布霉素群体药代动力学（popPK）模型的新型儿童GFR方程——GROW-GFR，并系统评估其在0–19岁儿童中的性能。
研究人员利用已发表的妥布霉素popPK模型（该模型基于2020–2022年在墨尔本皇家儿童医院及悉尼韦斯特米德儿童医院开展的多中心前瞻性研究，纳入63名中位年龄13.3岁、接受静脉妥布霉素治疗的囊性纤维化患儿）推导个体妥布霉素清除率，并以之作为GFR的替代指标。妥布霉素约90%–95%经肾小球滤过原形清除，因此该替代方法具有合理性。随后，研究人员对2016年7月至2023年11月间RCH收治的0–19岁儿童的NM-GFR扫描资料进行回顾性分析，最终纳入711名儿童的1560次NM-GFR结果（中位NM-GFR 55 mL/min），并建立GROW-GFR方程。方程以年龄（AGE，年）、体重（WT，kg）、身高（HT，米）和血清肌酐（CR，mg/dL）为变量，特别引入了基于出生后月经后年龄的肾脏成熟函数，以反映GFR随生长发育的变化。为与其他方程比较，研究人员将估算的标准化GFR（mL/min/1.73 m2）按Haycock公式计算的体表面积（BSA）去标准化为绝对GFR（mL/min）。性能评估指标包括p30和p10准确度（估算值落在实测NM-GFR ±30%和±10%以内的比例）、均方根误差（RMSE）以及偏倚（eGFR与NM-GFR的中位差值），并采用广义线性混合效应模型和线性混合效应模型对重复测量数据进行校正和统计对比。
研究结果显示三项主要发现：第一，GROW-GFR方程整体表现优异。在全部1560次NM-GFR结果中，GROW-GFR的p30准确度为76%，偏倚为?1.9 mL/min，且在各年龄组间高度一致（<3月龄80%、3月龄－<2岁74%、2–12岁75%和>12岁78%）；当分析局限于NM-GFR ≤120 mL/min的结果时，p30准确度升至77%，偏倚降至?0.2 mL/min。第二，GROW-GFR显著优于现有方程。在≥2岁儿童中，GROW-GFR的p30准确度（76%）高于改良Schwartz（49%）、CKiD-U25（58%）、FAS（51%）和FAS-HT（53%），偏倚绝对值也远低于这些方程（?1.9 vs. 13.7–18.4 mL/min）。尤其重要的是，在2岁以下儿童中，GROW-GFR依然保持高准确度（<3月龄p30: 80%；3月龄－<2岁p30: 74%），而改良Schwartz仅分别为10%和35%，CKiD-U25在1–2岁儿童中也仅为40%。第三，经过混合效应模型校正后，GROW-GFR的整体p30准确度提高至80%，平均偏倚为?2.5 mL/min；与改良Schwartz相比，p30准确度的比值比（OR）为0.21（p < 0.001），统计学差异显著。这些结果说明，GROW-GFR方程凭借独特的肾脏成熟函数和较轻的血清肌酐权重（指数0.4），能够覆盖现有方程无法准确评估的低龄儿童，并在全年龄段保持稳定性能。
讨论部分指出，GFR的高估或低估在临床均可导致严重后果：高估可能导致化疗药物或抗菌药物过量，增加肾毒性风险；低估则可能导致剂量不足，影响疗效。既往研究显示改良Schwartz方程在低龄儿童中偏倚高达32 mL/min/1.73 m2，而GROW-GFR在整个儿童期保持极低偏倚。此外，大多数现有方程输出BSA标准化后的GFR，而1.73 m2的参考BSA源自1925年青年美国成人平均值，用于儿童等BSA差异较大个体时易导致误判；KDIGO等指南也推荐对极端体型人群使用绝对GFR而非标准化GFR进行药物剂量调整。本方程直接输出绝对GFR，与当前指南精神一致。研究的局限性包括：方程原始建模队列为63名CF患儿，但在本文纳入的711名非CF儿童中性能良好，提示特异性影响有限；NM-GFR值上限设为150 mL/min，故方程对高滤过状态（GFR >150 mL/min）的预测能力未知；测量GFR所用99mTc-DTPA存在10%–13%蛋白结合，可能引起轻微负偏倚，但与其他示踪剂相当。总体而言，这一基于妥布霉素群体药代动力学模型开发的GROW-GFR方程，在0–19岁儿童中表现出较现有方程更高的准确度和更低的偏倚，尤其填补了2岁以下儿童GFR估算的空白，应作为临床评估儿童绝对GFR、指导肾清除药物剂量的首选工具。
