《Frontiers in Pharmacology》：Molecularly guided pharmacotherapy for obesity: emerging targets, clinical efficacy, and personalized therapeutic approaches
编辑推荐：
肥胖是一种复杂的慢性疾病，其病因复杂且高度可变，与神经、内分泌、脂肪组织、遗传、表观遗传及代谢通路网络密切相关。这种分子复杂性也导致了疾病临床进程、药物敏感性及体重反弹方面的显著个体差异，从而使主要基于体质指数（BMI）和临床经验的标准治疗方案面临挑战。本叙述
肥胖是一种复杂的慢性疾病，其病因复杂且高度可变，与神经、内分泌、脂肪组织、遗传、表观遗传及代谢通路网络密切相关。这种分子复杂性也导致了疾病临床进程、药物敏感性及体重反弹方面的显著个体差异，从而使主要基于体质指数（BMI）和临床经验的标准治疗方案面临挑战。本叙述性综述探讨了肥胖涉及的分子机制，以及利用药理学进展将分子机制知识应用于制定更具个体化治疗策略的潜力。综述重点关注下丘脑食欲-饱腹感通路、肠脑激素通讯、脂肪组织炎症与代谢功能障碍，以及已知和新发现的药物靶点。综述聚焦于现有关于GLP-1受体激动、GIP–GLP-1双受体激动、与胰高血糖素的多受体激动、胰淀素（amylin）信号、黑皮质素通路以及新兴中枢和外周靶点的证据。研究表明，部分双受体和三受体药物在减重方面更为有效，临床医师在为患者选择药物或药物组合时，应考虑耐受性、可持续性、心血管代谢效应及治疗反应。个体间差异可进一步由遗传、表观遗传、代谢及组织特异性因素解释，这些因素可能有助于识别耐药机制。综上所述，个体间差异可归因于遗传、表观遗传、代谢及组织特异性因素，而大多数已提出的分子或生物标志物预测因子尚未被证明具有足够的有效性和实用性以用于常规药物选择。靶向受体的药物，包括GLP-1受体激动剂和GIP–GLP-1双受体激动剂，目前对常见肥胖患者具有临床可操作性，并可供特定肥胖患者使用；基因型导向的分子治疗药物仅对特定遗传定义的肥胖类型具有临床可操作性。然而，利用药物基因组学、生物标志物及多组学方法指导抗肥胖药物选择仍处于临床研究的早期阶段。
论文主体内容总结
1 引言
肥胖并非单一疾病，而是一种复杂的慢性疾病，其复杂性源于多种生物学与环境因素的相互作用，包括下丘脑和脑干中参与食欲和饱腹感调控的神经回路、胃肠和内分泌信号、脂肪组织生物学、遗传易感性、表观遗传调控、代谢功能障碍、饮食、体力活动、睡眠、心理社会因素、药物及环境等。这些因素在多个生理系统中发挥作用，可能产生不同的肥胖表型、代谢并发症、治疗反应以及易体重反弹的表型。脂肪组织的组成和功能已被证明能提供超越肥胖程度本身的生物学信息，多组学和机器学习研究也揭示肥胖参与者之间存在相互关联的分子通路，支持肥胖是一种生物学异质性疾病而非单一分子实体的观点。即使在显著减重后，肥胖仍可产生长期生物学影响，脂肪组织中致肥胖分子适应的表观遗传证据提示肥胖存在表观遗传记忆及体重反弹易感性。在中枢层面，新发现的下丘脑神经元群体丰富了调控食欲和能量摄入的分子架构。随着基于机制的药物疗法日益可及，分子异质性是否可支持更个体化的治疗策略成为重要问题。在中国，成人体重超重和肥胖的患病率较高且持续上升，这为制定更有效和个体化的区域性肥胖应对策略提供了背景。
1.1 叙述性综述方法
本叙述性综述对PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar进行了结构化检索，最终文献检索时间范围为2016年至2026年。检索纳入肥胖、分子机制、药物治疗、药物靶点、肠促胰岛素信号、脂肪生物学、遗传决定因素、生物标志物、精准医学和个体化治疗等关键词组合。综述重点关注近期原创研究、机制研究、临床试验和转化研究，并在需要支持既定生物学通路时纳入基础研究。
2 能量稳态与肥胖的分子调控
肥胖源于控制能量摄入、能量消耗和代谢稳态的生物系统复杂失调。中枢下丘脑回路整合激素和营养信号以调节食欲和饱腹感，肠脑通讯调节胃肠激素及摄食和代谢神经通路。外周脂肪组织的过度扩张可导致炎症、脂肪细胞功能障碍、胰岛素抵抗及多种代谢异常。
2.1 下丘脑食欲和饱腹感回路
下丘脑是能量稳态的关键调节中枢，整合激素、营养和神经信号以调节食欲、饱腹感、能量消耗和体重。在弓状核（ARC）中，促食欲神经元（NPY/AgRP）激活增加食物摄入的机制，而阿黑皮素原（POMC）神经元通过α-黑色素细胞刺激激素（α-MSH）和黑皮质素-4受体（MC4R）的激活来抑制食物摄入。这些神经元通路与外周信号如瘦素、胰岛素和肠道来源激素相互作用，该精细调控网络的破坏可增加饥饿感和能量摄入，进而导致肥胖。下丘脑调控的改变也可能通过生物学上维持较高体重而维持过量脂肪和体重反弹。
2.2 肠脑信号与激素调控
肠脑轴是由胃肠激素、神经通路和代谢信号介导的高度整合通讯系统，调控食欲、饱腹感、食物摄入和能量消耗。进食后，肠内分泌细胞分泌胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）、肽YY（PYY）、胆囊收缩素（CCK）和胃泌酸调节素等激素，而饥饿素主要在空腹时作为促食欲信号。这些激素通过循环血液和迷走神经传入纤维作用于下丘脑和脑干回路。肠脑激素相互作用的治疗意义不限于任何单一激素通路，多种信号共享共同的神经和内分泌通路，为药物干预提供了多个靶点。
2.3 脂肪组织、炎症与代谢功能障碍
脂肪组织是动态的代谢和内分泌器官，控制能量储存、葡萄糖和脂质代谢及全身代谢稳态。白色脂肪组织（WAT）以甘油三酯形式储存多余能量，而棕色脂肪组织（BAT）具有高度活跃的线粒体支持的代谢，可支持产热。肥胖时，过度的营养储存增加炎症介质，破坏代谢信号通路，导致脂肪细胞肥大和功能障碍。脂肪细胞、免疫细胞和炎症通路之间的关系可导致胰岛素抵抗并影响脂肪因子分泌及其他心血管代谢异常。炎症激活与消退之间的平衡在持续性低度炎症中也很重要，消退不足可能维持脂肪组织功能障碍和代谢异常。
3 肥胖药物治疗的已确立和新兴分子靶点
治疗肥胖的药物已从单纯抑制食欲发展到对控制能量摄入、能量消耗、葡萄糖和脂质代谢、脂肪生成、炎症和代谢稳态的通路的靶向调节。已确立的靶点如GLP-1和黑皮质素信号已被证明具有临床相关性，新兴的中枢和外周靶点为新型联合疗法和更个体化的治疗策略提供了潜力。
3.1 GLP-1受体信号
GLP-1受体通路是控制食欲和饱腹感、葡萄糖代谢和体重的关键通路。GLP-1受体激活抑制食物摄入、延缓胃排空、在葡萄糖存在时增加胰岛素释放并减少胰高血糖素释放。药理学GLP-1受体激动剂延长该通路的激活，可产生显著减重效果，确立了其作为肥胖关键治疗靶点的地位。
3.2 GIP–GLP-1受体双激动
GIP–GLP-1受体双激动是分子靶向肥胖药物的重要新进展，可同时激活GIP和GLP-1受体。两种受体的联合激活可能增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌、胰高血糖素调节、食欲降低和代谢稳态，超越选择性GLP-1受体激活的单独效果，可能带来更大的减重效果。替尔泊肽（tirzepatide）等双激动剂利用这些互补机制扩大肠促胰岛素策略的治疗应用。
3.3 基于胰高血糖素的多受体激动
基于胰高血糖素的多受体激动通过激活胰高血糖素受体并联合GLP-1信号来抑制食欲和影响代谢，可能有益于肥胖治疗。胰高血糖素刺激能量消耗、脂质利用和肝脏代谢活性的能力可能支持减重。GLP-1/胰高血糖素受体双激动剂在临床试验中显示出积极的减重效果和代谢效应，但安全性数据仍有待完善。多受体激动剂通过同时靶向多个代谢通路可产生互补效应，在某些情况下比单受体激动具有更强的治疗效力，但受体复杂性增加是否能改善耐受性或减少治疗耐药尚不清楚。
3.4 胰淀素和胰淀素受体通路
胰淀素受体通路是肥胖药物的新型靶点，胰淀素是调节能量摄入和餐后饱腹感的胰腺激素。激活胰淀素受体可触发饱腹感并可能减少食物消耗。临床证据显示长效胰淀素类似物卡格列林肽（cagrilintide）在超重或肥胖成人中具有减重潜力。胰淀素类似物可作为联合治疗和单独治疗，其互补效应可能改善减重效果。
3.5 黑皮质素–MC4R信号
黑皮质素通路控制摄食行为、饱腹感和能量平衡，黑皮质素-4受体（MC4R）信号是遗传定义肥胖中的关键分子靶点。黑皮质素肽通过结合MC4R通路抑制食物摄入并增加饱腹感，该通路的破坏可导致食欲亢进和肥胖。司美拉诺肽（setmelanotide）是MC4R激动剂，已被证明对POMC或LEPR缺陷引起的严重肥胖患者有效。在这些情况下，分子缺陷位于MC4R上游，药物可激活缺陷下游完整的MC4R。然而，该药物靶向受体的致病性变异直接影响受体功能，因此MC4R突变不应作为司美拉诺肽治疗的明确标准。
3.6 新兴中枢和外周靶点
新的肥胖治疗越来越多地靶向调控饥饿/饱腹感、能量消耗和代谢稳态的多种中枢和外周通路。除选择性GLP-1受体激活外，GLP-1/GIP和GLP-1/胰高血糖素双受体信号也可能影响参与食欲调控的神经回路。治疗管线也在扩展到新型肠促胰岛素组合和其他激素及代谢靶点，可能为对现有治疗反应不佳、不耐受或体重反弹的患者提供替代选择。
4 已确立和新兴疗法的药理学机制与临床证据
用于肥胖的多种药物通过不同机制减少食欲、增强饱腹感、优化代谢功能和促进减重。这些治疗的临床疗效、安全性和耐受性可能不同，对心血管代谢结局的影响和治疗益处的可持续性也存在差异。本节所述疗法并非均处于相同的监管和发展阶段，各药物的状态基于美国食品药品监督管理局（FDA）的批准情况。
4.1 GLP-1受体激动剂
GLP-1受体激动剂已成为治疗肥胖的重要药物类别。STEP 1试验显示，每周一次司美格鲁肽（semaglutide）在超重或肥胖成人中与安慰剂相比产生了显著且具有临床意义的减重。系统综述和荟萃分析也发现GLP-1受体激动剂在非糖尿病肥胖人群中导致显著减重并改善多项心血管代谢结局。在SELECT试验中，司美格鲁肽显著降低了超重或肥胖且患有心血管疾病（CVD）但无糖尿病的成人中主要不良心血管事件（MACE）的风险。
4.2 双受体和三受体肠促胰岛素疗法
新型双受体和三受体肠促胰岛素疗法通过组合不同激素通路改善代谢调节和食欲抑制，拓宽了肥胖药物格局。SURMOUNT-1试验显示，在肥胖成人中，替尔泊肽通过双重GIP–GLP-1受体激活产生了显著、剂量依赖性的减重。三受体激动剂如瑞他鲁肽（retatrutide）在2期临床试验中产生显著减重。重要的是，替尔泊肽是已确立的肥胖临床治疗药物，而瑞他鲁肽仍处于研究阶段，其共享的多受体机制不应被解释为等效的临床可及性或分子谱分析目前可确定患者应接受哪种药物。
4.3 其他已批准的减肥药物疗法
肠促胰岛素疗法并非唯一选择，对存在禁忌、反应不足或不耐受的患者，其他药物疗法具有临床相关性并提供替代作用机制。可用药物包括奥利司他（orlistat）、芬特明/托吡酯（phentermine/topiramate）、纳曲酮/安非他酮（naltrexone/bupropion）、利拉鲁肽（liraglutide）等，作用机制各异。选择抗肥胖药物必须考虑药物可能的减重疗效、合并症、心血管风险、耐受性、禁忌和患者个体治疗特征。
4.4 比较疗效、安全性和持久性
抗肥胖药物的比较有效性取决于分子的作用机制、治疗强度和患者特征。减重疗效在临床试验中显著，荟萃分析显示替尔泊肽在降低体重方面优于对照且无严重不良事件。解读单个临床试验的疗效估计需谨慎，因为患者人群、治疗持续时间、治疗剂量、剂量递增方案和试验设计可能影响观察到的减重效果。选择肥胖治疗药物时需考虑减重程度、安全性、心血管代谢效应、耐受性和持久性。
5 治疗反应的分子决定因素
5.1 遗传和表观遗传因素
全基因组关联研究（GWAS）和下一代测序（NGS）的进展改善了遗传关联的识别以及对单基因和多基因肥胖因素的理解。肥胖遗传学可分为综合征型和非综合征型肥胖。致病性变异位于瘦素-黑皮质素通路基因如LEP、LEPR、POMC、PCSK1和MC4R是临床相关的单基因缺陷。药物基因组学研究已发现遗传变异对抗肥胖药物反应变异性有贡献，但关联性大多较小、不一致且在不同人群和治疗背景下难以重现。目前尚无经过充分验证的药物基因组学标志物可用于临床预测和常规指导常见多基因肥胖的已批准药物治疗选择。
5.1.1 单基因缺陷和靶向药物
单基因肥胖遵循孟德尔遗传模式，个体通常因特定基因突变而表现为极端肥胖。瘦素-黑皮质素通路的遗传改变主要与单基因肥胖相关。MC4R缺陷是目前最常见的单基因肥胖形式，功能缺失变异见于2%–5%的严重早发性肥胖患者。临床上，单基因缺陷的部位决定使用哪些药物及其对患者的影响。瘦素功能障碍或先天性瘦素缺乏可用激素补充治疗。POMC和LEPR缺陷可通过激活下游黑皮质素通路进行药理学纠正。司美拉诺肽在3期研究中使约80%的POMC缺陷患者和约45%的LEPR缺陷患者在治疗约一年后减重至少10%。POMC缺陷和LEPR缺陷位于MC4R上游，司美拉诺肽可与完整的MC4R相互作用。相比之下，MC4R突变影响司美拉诺肽作用的受体本身，因此MC4R缺陷不是司美拉诺肽治疗的获批适应症。在美国，FDA已批准司美拉诺肽用于2岁及以上因Bardet–Biedl综合征或POMC、PCSK1或LEPR双等位基因突变所致肥胖的成人和儿童，以及自2026年起用于4岁及以上获得性下丘脑肥胖的成人和儿童。欧盟的授权包括经遗传确认的Bardet–Biedl综合征或POMC（包括PCSK1）或LEPR双等位基因功能缺失缺陷的2岁及以上成人和儿童，以及2026年扩展后4岁及以上因下丘脑损伤或损害所致获得性下丘脑肥胖的成人和儿童。MC4R缺陷在欧盟也未被批准。
5.1.2 多基因肥胖
多基因肥胖是最常见的肥胖类型，受多种遗传变异和环境及行为因素影响。GWAS已发现许多与BMI相关的位点，单个位点的效应量通常较小。多基因风险评分（PRS）可用于衡量与肥胖相关遗传变异联合效应相关的肥胖遗传风险。多基因风险评分仅在按人群、表型定义、人群校准和发现数据集的遗传结构构建时才具有预测性，目前尚不适用于在个体患者层面选择抗肥胖治疗。
5.1.3 表观遗传学在肥胖发展中的作用
表观遗传学研究不改变DNA序列的可遗传基因表达变化。DNA甲基化、组蛋白蛋白的翻译后修饰和非编码RNA（ncRNA）相关基因沉默是目前公认的表观遗传过程。环境和饮食因素可影响肥胖和2型糖尿病等疾病的风险。
5.2 代谢表型和生物标志物
本节中的生物标志物可依其生物学和临床用途区分。疾病相关生物标志物描述生物学异质性、代谢功能障碍、炎症或疾病严重程度，而预测性生物标志物与对特定治疗的差异反应性特别相关。一项根据饮食模式对肥胖进行细分的研究确定了两个亚组：享乐型进食者和稳态型进食者，并将个体分为四种肥胖表型：饥饿大脑、情绪性饥饿、饥饿肠道和慢代谢。在该研究中，表型引导组的平均减重比接受标准药物治疗的组多约75%。然而，这些结果应被视为表型治疗的初步证据而非药物选择算法，需要在更多样化的人群中进行复制和外部验证。
5.3 治疗反应和耐药的预测因素
预测性生物标志物应具有分析有效性、临床有效性和临床实用性。文献中描述的候选预测因素如激素、代谢、炎症、遗传、代谢组学和早期治疗反应标志物应与经过验证的治疗选择标志物区分。治疗的最初几周反应可能是评估疗效和耐受性的有用标志，并可指导剂量优化、继续治疗、换药或行为强化支持。瘦素、脂联素和炎症标志物如细胞因子已在成人和儿童人群中显示可预测治疗结局。空腹血浆饥饿素水平在个别研究中被报道对利拉鲁肽治疗反应具有预测价值，但此类发现应被视为研究性的，直至在前瞻性研究中得到验证。
6 走向肥胖的个体化药物治疗
6.1 生物标志物导向的治疗选择
目前分子引导治疗选择的最佳临床应用在于遗传定义的肥胖。识别致病分子缺陷可直接指导靶向药理学方法。黑皮质素通路在POMC/PCSK1或LEPR缺陷（以及综合征性疾病Bardet–Biedl综合征）的特定类型单基因肥胖中尤为重要。这是基因型导向的范式，应与常见多基因肥胖的药物基因组学范式区分。单基因肥胖具有可定义特定缺陷通路的致病性变异，可直接被特定治疗靶向。在常见肥胖中，遗传变异分布于许多基因中，可能反映易感性或治疗反应的变异而非单一缺陷。MC4R缺陷不是处方司美拉诺肽的理由。司美拉诺肽是结合MC4R的药物。在POMC或LEPR缺陷中，缺陷位于功能受体的上游，可通过外源性激动实现受体活性。如果致病性变异涉及药理学靶点本身，则靶点不工作，MC4R缺陷在美国或欧盟均不是司美拉诺肽的获批适应症。初步数据表明MC4R缺陷患者使用肠促胰岛素治疗如替尔泊肽可降低体重，提示黑皮质素受体以外的效应可能仍在起作用。
6.2 精准联合疗法
一些研究探讨了药物治疗与其他减重管理方法如生活方式改变和代谢手术联合的潜在益处。多种多受体激动剂如Survodutide和Cagrilintide正在与现有双激动剂一起在高级临床试验中评估。将药物与生活方式管理结合也可能有益。一项研究显示，运动和利拉鲁肽联合治疗比任一单独干预产生更大的减重效果，且联合治疗在治疗停止后增加了减重维持。治疗停止一年后，接受监督运动和药物联合治疗的患者中显著更高比例维持至少10%的减重。
6.3 将分子谱分析整合入临床实践
电子健康记录（EHRs）和临床决策支持系统（CDSS）可为医生提供有效的即时护理支持。基于家族史和表现特征，对严重早发性肥胖选择遗传检测。临床使用遗传检测的价值取决于遗传变异对诊断、预后或治疗的影响程度。消费者、医学专家和当局对遗传检测存在担忧，涉及伦理、法律、心理学和医学领域，包括自主性、保密性、隐私和公平性等问题。
7 新兴治疗策略和未来方向
7.1 下一代多受体激动剂
传统抗肥胖药物大多靶向单一通路如GLP-1R。礼来公司开发的新型三激素受体激动剂瑞他鲁肽通过同时激活GLP-1R、GIPR和GCGR，在2期临床试验中最高剂量组48周平均减重达24.2%。然而，受体复杂性的增加是否能改善耐受性或减少治疗耐药仍不清楚。
