《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：Coronary microvascular disease as potential mechanism of coronary epicardial atherogenesis: an overview of current evidence
编辑推荐：
冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）尽管在预防和治疗方面取得了重大进展，仍然是全球主要的健康负担，凸显了传统以心外膜斑块为中心的框架的局限性。越来越多的证据表明，心肌冠状动脉微血管疾病（coronary microvascu
冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）尽管在预防和治疗方面取得了重大进展，仍然是全球主要的健康负担，凸显了传统以心外膜斑块为中心的框架的局限性。越来越多的证据表明，心肌冠状动脉微血管疾病（coronary microvascular disease, CMD）可能是动脉粥样硬化的上游决定因素。本综述综合了实验、临床和影像学数据，支持以下假说：微血管功能障碍可能促进心外膜动脉粥样硬化的发生和进展。而后者又可能促进CMD，因此两个血管区室之间的关系应被理解为双向的，而非严格的单向关系。机制上，微血管功能障碍增加冠状动脉阻力并损害远端血流，导致壁剪切应力（wall shear stress, WSS）改变，从而可能促进上游心外膜血管的内皮功能障碍、脂质浸润和斑块形成。实验模型表明，微血管异常通常先于明显的巨血管疾病，而多模态影像学研究一致显示，在无阻塞性CAD的情况下，心肌灌注受损和冠状动脉血流储备（coronary flow reserve, CFR）降低。这些功能异常与不良心血管结局（包括主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events, MACE）和射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF））密切相关。灌注缺损与心外膜狭窄之间的频繁不一致进一步支持微血管功能障碍在缺血性心脏病中的核心作用。总之，这些发现挑战了纯粹的解剖学框架，并强调冠状动脉血流和灌注的定量影像学在疾病表征和风险评估中的价值。向以微血管为中心的范式转变可能实现更早的检测、改善表型分型，并为针对性的预防和治疗策略提供信息。
1 引言：范式转变
尽管心血管疾病防治取得显著进展，但肥胖和2型糖尿病（type II diabetes mellitus, T2DM）驱动的冠心病（coronary artery disease, CAD）负担仍持续增加。传统诊疗模式以心外膜斑块为中心，影像学策略如冠状动脉CT血管成像（coronary computed tomography angiography, CCTA）、有创冠状动脉造影和血管内成像均聚焦于斑块检测，而冠状动脉微循环长期被忽视。本综述提出一种影像学为基础的替代范式：心肌微血管疾病（CMD）可能是心血管病理的基本和潜在主要基质。CMD改变冠状动脉血流动力学、减少远端血流并诱导不良壁剪切应力（WSS）模式，从而可能促进心外膜动脉粥样硬化，同时导致缺血、炎症和纤维化等后果。然而反向关系同样可能成立，即心外膜动脉粥样硬化、弥漫性内皮功能障碍和共享的心血管代谢危险因素可促进微血管损伤。心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）和正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）等灌注和定量血流成像技术为在体评估微血管功能提供了独特机会。
2 机制框架：从微血管功能障碍到心外膜动脉粥样硬化
2.1 通过血流动力学视角重新审视动脉粥样硬化
现有动脉粥样硬化模型强调脂质浸润、炎症和斑块形成，但未充分解释血流动力学力，尤其是壁剪切应力（WSS）在斑块起始和分布中的关键作用。
2.2 壁剪切应力与动脉粥样硬化
WSS是血流作用于动脉内膜的切向力。低WSS区域的内皮细胞间隙增大，脂质颗粒更易穿透动脉壁，促进动脉粥样硬化。WSS的局部改变决定了动脉斑块分布，尤其在弯曲、分叉和心肌桥部位。冠状动脉WSS映射研究显示低WSS与斑块起始和进展强相关。临床实例为冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting, CABG）后，近端吻合口节段因血流竞争减少而出现加速的动脉粥样硬化。
2.3 心肌微血管功能障碍的决定因素及其血流动力学后果
心肌微血管功能障碍源于炎症、代谢和血流动力学损伤的汇聚，导致微血管结构和功能改变。慢性炎症、高血糖介导的内皮损伤、平滑肌细胞增生是微血管壁增厚和闭塞的基础。心腔内压力升高可压迫微血管；血管周围纤维化既是微血管功能障碍的结果也可能是原因。GLP-1受体激动剂如司美格鲁肽可减轻糖尿病小鼠的心脏微血管损伤。功能上，CMD导致心肌灌注受损和缺血，引发组织损伤修复循环，最终导致间质或替代性纤维化、心室重塑和舒缩功能障碍。
2.4 心肌微血管疾病作为动脉粥样硬化的上游驱动因素
微血管阻力占冠状动脉总阻力的至少60%，是冠状动脉血流的主要决定因素。微血管阻力增加导致静息冠状动脉血流及其对需求反应的降低，进而改变上游心外膜血管的内皮剪切应力（endothelial shear stress, ESS）。研究显示，微血管功能异常动脉节段的ESS显著低于正常节段。微血管阻力在血流动力学上独立于心外膜阻力，当自身调节储备耗尽时（如心肌需氧增加、糖尿病、高血压、INOCA），微血管功能障碍对上游心外膜血流的影响变得明显。内皮功能障碍和NO生物利用度降低也参与血管痉挛性心绞痛，心肌桥和易痉挛节段提供了共享的解剖底物。该框架支持将微血管疾病视为动脉粥样硬化的潜在上游促进因素。
3 支持微血管-巨血管连续体的证据
3.1 实验证据：微血管功能障碍的时间优先性
动物模型显示，在猪和高脂饮食合并糖尿病的模型中，10-20周即出现微血管功能障碍而无心外膜斑块；15个月后才出现非限流性斑块。仓鼠模型中，糖尿病和高脂血症协同加速微血管和巨血管病变，且微血管改变先于巨血管动脉粥样硬化。糖尿病单独可诱导微血管损伤且独立于巨血管疾病。机制上，微血管功能障碍可通过滋养血管灌注受损、系统性炎症放大、氧化应激和内皮屏障破坏促进动脉粥样硬化。载脂蛋白E缺陷小鼠中，高血糖损伤滋养血管新生并加速动脉粥样硬化，支持双向关系。
3.2 微血管-巨血管相互作用的临床和影像学证据
女性缺血综合征评估（WISE）研究率先系统调查了无阻塞性CAD女性的缺血性心脏病，发现约50%参与者存在CMD。PET、CMR、CT灌注和SPECT研究一致表明，心肌灌注异常常发生在无阻塞性心外膜疾病时。CORE320研究显示灌注缺损可出现在无阻塞性CAD患者中，且缺血区域常不匹配特定冠状动脉区域。Taqueti和Di Carli的工作表明，70%-80%的CMD患者合并弥漫性非阻塞性心外膜动脉粥样硬化，且许多血管存在纵向压力梯度。PESA研究显示，较高的基线心肌血流量（myocardial blood flow, MBF）和心肌灌注储备（myocardial perfusion reserve, MPR）与多血管床动脉粥样硬化进展减缓相关。
3.3 反向通路：心外膜动脉粥样硬化和共享危险因素作为微血管功能障碍的驱动因素
心外膜动脉粥样硬化可通过冠状动脉微栓塞直接损伤微循环：斑块侵蚀或破裂释放颗粒碎片和可溶性介质，导致微血管阻塞、内皮功能障碍和血管收缩。弥漫性非阻塞性心外膜疾病可沿动脉产生连续压力下降，减少微循环的驱动压。血管周围纤维化既是微血管损伤的标志，又是其驱动因素。此外，糖尿病、高血压、肥胖和慢性炎症等共享上游因素可独立促进两个区室的损伤，提示因果关系是双向的，单一方向的因果模型不完整。
3.4 微血管-巨血管联系对预后的影响
多项荟萃分析显示，CFR降低与全因死亡率和MACE风险增加相关，在孤立性CMD患者中风险更高。INOCA已被认为是高危临床实体。iPOWER研究显示，心绞痛无阻塞性CAD女性中CFVR降低预测心血管死亡、心肌梗死、心力衰竭和卒中。PROMIS-HFpEF研究显示，75%的HFpEF患者存在CMD，且CMD独立相关于心血管和心衰事件。CMD合并舒张功能障碍显著增加HFpEF住院风险。SGLT2抑制剂可能靶向微血管-HFpEF轴，值得进一步评估。
4 性别差异与公共卫生意义
约一半心绞痛患者为非阻塞性CAD，其中60%-70%可归因于CMD。影像学标志物如PET和MRI来源的CFR和MFR可预测事件。WISE研究显示女性更常受INOCA和CMD影响，CMD和灌注受损常先于可检测的心外膜动脉粥样硬化，并进展至HFpEF。男性通常较早出现阻塞性斑块，心肌梗死常为首发表现。但CFR受损在男女中均类似升高心血管风险。影像学上需超越纯解剖范式，采用整合结构和功能的评估。早期识别CMD可提供更早干预的机会，有创功能测试可区分微血管心绞痛和血管痉挛性心绞痛等内型。
5 总结与结论
本综述支持影像学为基础的范式：心肌CMD可能是心外膜冠状动脉粥样硬化的上游促进因素，二者关系为双向。实验、临床和影像证据表明微血管功能障碍通过损害冠状动脉血流和远端流出、降低WSS和促进内皮功能障碍而利于斑块发生。多模态影像学，尤其PET、CMR和CT灌注，可无创定量评估微血管功能，提供超越管腔狭窄的增量诊断和预后价值。将CMD视为早期可干预组分，对心脏代谢人群和INOCA患者具有重要意义，整合结构和功能评估可能改善风险分层并实现机制导向的早期干预。
6 局限性
所综述证据包括实验模型、横断面和前瞻性队列、多模态影像研究、荟萃分析和专家共识，其强度不等。实验和横断面研究不能建立因果关系。前瞻性队列提供时间先后证据但仍存在残留混杂。人类文献的横断面性质可能导致反向因果。CMD评估方法异质性大，动物模型可能不能完全反映人类疾病的缓慢多因素过程。最重要的是，尚无干预试验证明治疗CMD可预防心外膜动脉粥样硬化发生或进展，因此该通路仍为需前瞻性验证的假说，而非既定治疗靶点。
