《Frontiers in Physiology》：Structured effects of exercise on circulating brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in postmenopausal women: a meta-analysis
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目的：系统评价结构化运动干预对绝经后女性循环脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平的影响，并阐明干预方式、人群特征、训练时长、运动强度及能量供应模式对干预结局的调节效应，以期为绝经后女性脑健康
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目的：系统评价结构化运动干预对绝经后女性循环脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平的影响，并阐明干预方式、人群特征、训练时长、运动强度及能量供应模式对干预结局的调节效应，以期为绝经后女性脑健康的精准运动干预提供循证参考。
方法：遵循系统评价与Meta分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）声明，检索PubMed、Web of Science、EBSCO及CNKI电子数据库，检索时限为建库至2026年8月1日，纳入有关不同运动干预对绝经后女性BDNF影响的原始研究。采用Cochrane偏倚风险工具对随机研究进行评估；对于类随机及非随机干预研究，研究人员明确承认该工具的局限性，并对方法学评估结果予以谨慎解读；随机化报告不充分的研究被评定为偏倚风险不明确。采用Review Manager 5.4软件进行Meta分析，效应量以标准化均数差（standardized mean difference，SMD）及其95%置信区间（95% confidence interval，95% CI）表示，同时进行亚组分析、敏感性分析及发表偏倚评估。
结果：最终纳入12项研究，共涉及351名受试者，其中干预组173人，对照组178人。所有纳入试验均采用慢性长期结构化运动干预，不含急性单次运动方案。合并Meta分析结果显示，与对照组相比，结构化运动干预可显著升高绝经后女性BDNF水平[SMD = 0.64，95% CI（0.11，1.17），P = 0.02]，但研究间存在显著异质性（I2 = 81%，P < 0.0001）。亚组分析（仅纳入含≥3项研究的亚组进行定量合并）显示，干预方式、人群特征、训练时长及能量供应模式可能是异质性的主要潜在来源。抗阻训练亚组[SMD = 1.07，95% CI（0.12，2.01），P = 0.03]、健康老年/绝经后女性亚组[SMD = 0.30，95% CI（-0.05，0.65），P = 0.009]及无氧供能为主亚组[SMD = 1.07，95% CI（0.12，2.01），P = 0.03]观察到具有统计学显著性的最大效应量。部分潜在调节因素因相应亚组所含原始研究不足3项而无法进行定量评估，相关比较仅作为探索性线索予以讨论，而非确定性结论。敏感性分析显示，逐一排除单项研究后，合并效应方向未发生实质性改变。漏斗图检验及Egger检验未发现发表不对称的统计学证据；然而，由于纳入研究数量有限，上述评估无法完全排除发表偏倚。
结论：结构化运动干预可显著提高绝经后女性外周BDNF水平，提示该干预对该人群的神经可塑性与脑健康具有有益影响。以无氧供能为主的慢性抗阻运动方案在健康绝经后女性中表现出更优的调节效应。
系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261468069，注册号CRD420261468069。
论文主体内容总结：
1 引言
随着全球人口老龄化进程加速，绝经后女性健康问题已成为公共卫生与运动医学领域的重要议题。绝经通常发生于45–55岁，是女性生命周期的关键过渡阶段。绝经后卵巢功能衰退伴随循环雌激素水平下降，引发神经内分泌、代谢、骨骼肌肉及心理功能等多系统改变，并进一步增加骨质疏松、心血管代谢异常、睡眠障碍、情绪障碍及认知衰退的风险。世界卫生组织报告指出，2021年全球50岁及以上女性占女性总人口的26%，较十年前显著增加。因此，探索安全、经济且易于推广的非药物干预措施以改善绝经后女性身心健康及神经功能具有重要的实践意义。
脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是神经营养素家族的重要成员，主要在中枢神经系统（central nervous system，CNS）中表达，在海马、大脑皮层及前脑等与学习、记忆和情绪调节密切相关的脑区浓度较高。BDNF主要通过结合原肌球蛋白受体激酶B（tropomyosin receptor kinase B，TrkB）发挥生物学功能，参与神经元存活、分化、轴突生长、突触形成及突触可塑性调节，是维持神经系统结构与功能稳定的重要分子基础。大量证据表明，BDNF水平降低与衰老、认知损害、抑郁障碍、阿尔茨海默病及代谢紊乱密切相关。外周循环BDNF被视为替代性生物标志物，血液中BDNF的测定变化并不能直接证明中枢神经系统内的改变，因而BDNF被广泛认为是反映神经可塑性与神经保护状态的关键外周生物标志物。
BDNF对绝经后女性具有独特的研究价值。绝经后雌激素下降不仅损害血管、骨骼及代谢健康，还可能通过调节BDNF及其下游信号通路影响神经可塑性与认知功能。既往研究提示雌激素与BDNF之间存在相互作用：雌激素参与BDNF表达的调控，而BDNF信号改变可能与绝经后认知衰退、情绪紊乱及神经保护能力减弱相关。因此，优化BDNF水平是促进绝经后女性脑健康、延缓认知恶化的有前景策略。
结构化运动是调节BDNF浓度的关键非药物手段。现有研究表明，急性单次运动可短暂升高循环BDNF水平，而长期规律慢性运动可能通过持续的适应性生理改变调节基础静息BDNF浓度及认知表现，后者具有更高的临床说服力。运动驱动的BDNF调节可能涉及脑血流量增加、胰岛素敏感性改善、慢性炎症抑制、骨骼肌源性肌因子分泌刺激以及通过肌肉-脑轴调节神经可塑性。既往Meta分析显示运动训练总体上可提高外周静息BDNF水平，但不同运动方式间的效应量存在差异；支持有氧运动的证据充分，而不同运动方式对BDNF的差异性效应仍存争议。
多种结构化运动是老年人运动处方的核心组成部分，可改善肌力、肌肉量、身体功能、骨密度及代谢健康。世界卫生组织建议老年人每周不少于两天进行中高强度肌肉强化活动。对绝经后女性而言，各种结构化运动干预可缓解肌少症、骨丢失及功能衰退，并可能通过肌肉收缩刺激、炎症调节、代谢改善及神经营养因子释放改变BDNF水平。然而，专门针对绝经后女性运动诱导BDNF变化的原始研究仍有限，且报道结果不一致。既往多数Meta分析合并了性别、年龄、健康状况及运动方式异质的受试者，难以专门针对绝经后女性合成运动相关BDNF反应。因此，本研究对慢性结构化运动干预影响绝经后女性BDNF水平进行系统评价，并基于干预方式、干预时长、运动强度、人群特征及能量供应模式进行亚组分析。
2 材料与方法
2.1 检索策略
本研究严格遵循PRISMA声明进行系统检索（注册号CRD420261468069）。两名研究人员独立进行文献检索、筛选及交叉核对，分歧通过讨论解决。检索数据库包括PubMed、Web of Science、EBSCO及CNKI，检索时限为建库至2026年8月1日。检索词围绕三个核心主题构建：结构化运动干预、绝经后女性及脑源性神经营养因子。英文检索式为：（“exercise” OR “physical training” OR “resistance training” OR “aerobic exercise” OR “strength training” OR “whole-body vibration”）AND（“menopause” OR “postmenopausal” OR “menopausal women” OR “older women”）AND（“brain-derived neurotrophic factor” OR “BDNF”）。同时采用主题词与自由词检索，并手工检索纳入研究的参考文献。经初步检索、去重、标题摘要筛选及全文资格评估，最终纳入12项符合标准的研究，排除急性单次运动研究。
2.2 纳入与排除标准
依据PICOS原则明确制定纳入标准。受试者为绝经后女性，可为健康女性、肥胖女性、衰弱前期女性或患有稳定慢性疾病的老年女性，绝经状态须有明确诊断定义，仅凭年龄不足以确认绝经状态。干预组接受任何形式的多周慢性结构化运动干预，包括以抗阻训练为主方案、组合运动训练及振动训练，急性单次运动方案被排除。对照组包括不运动对照、常规生活方式对照、拉伸训练、假干预、安慰剂干预或其他非抗阻/低强度对照干预。结局指标须报告BDNF相关数据，包括血清、血浆或外周血BDNF浓度，仅纳入多周训练后慢性/静息态BDNF。研究设计为已发表的随机对照试验、类随机对照试验或临床干预研究。排除标准包括：叙述性综述、系统评价、Meta分析、会议摘要、病例报告、动物实验、体外实验及数据不完整的研究；纳入男性、儿童、青少年、年轻女性或绝经状态无法核实女性的研究；急性单次运动及非运动干预；未报告BDNF定量数据的研究；重复数据及关键信息缺失的研究。预设亚组规则：仅含≥3项独立原始研究的亚组进入定量合并Meta分析，不足3项者仅作描述性讨论。
2.3 数据提取
所有检索记录导入NoteExpress 3.9进行文献管理并去重。两名评审员独立进行两阶段筛选：先基于标题和摘要初筛，再进行全文评估。提取内容包括：基本信息（第一作者、发表年份、研究国家、期刊、研究设计类型）、受试者特征（绝经状态原始定义、健康状况、年龄、各组样本量）、结构化运动干预特征（训练方式、干预时长、频率、单次时长、强度、组数、次数及共同干预）、结局指标（静息态BDNF数据、标准差、变化值及P值）及偏倚风险信息。对于多臂试验，分别记录各臂样本量及干预方式；共享对照组按比例拆分以避免重复计数。仅以图形呈现的结局通过图形估计提取近似数值并予以标注。
2.4 统计分析
采用Review Manager 5.4软件进行统计分析。主要结局为干预前后外周血、血清或血浆静息态BDNF水平，属连续变量。鉴于各研究间BDNF样本类型、检测方法及单位可能存在差异，效应量以标准化均数差（SMD）及95%置信区间表示。异质性采用Q检验及I2统计量评估，Q检验显著性阈值设为P < 0.10。当I2 ≤ 50%且P ≥ 0.10时采用固定效应模型；当存在显著异质性（I2 > 50%或P < 0.10）时采用随机效应模型。亚组分析按运动干预方式、干预时长、运动强度、人群特征及能量供应模式进行。采用Cochrane偏倚风险工具评估方法学质量，涵盖随机序列生成、分配隐藏、受试者与人员盲法、结局评估盲法、不完整结局数据、选择性报告及其他偏倚来源。敏感性分析通过逐一剔除单项研究检验合并效应量稳定性。漏斗图及Egger检验用于评估发表偏倚。双侧检验，P < 0.05定义为具有统计学显著性。
3 结果
3.1 研究特征
共纳入12项研究（包括随机对照试验、类随机试验及临床干预研究），全部实施多周慢性运动干预，排除急性单次运动研究，共涉及351名受试者，年龄范围51.37–84岁。主要Meta分析中，经多臂研究共享对照组按比例拆分后，干预组173人、对照组178人。纳入研究涵盖多种结构化运动方式，包括抗阻训练、有氧运动、全身振动训练、吸气肌训练、双任务训练及组合运动方案。
3.2 研究质量评估
采用Cochrane偏倚风险工具对七个领域进行评估。对于缺乏随机序列生成和分配隐藏明确描述的类随机及非随机研究，这两个领域被评定为偏倚风险不明确。受试者与人员盲法方面，八项研究被评为高风险，主要归因于运动干预、振动训练、拉伸训练及不运动对照等干预措施本身的可识别性，无法有效实施盲法。结局评估盲法方面，五项低风险、三项不明确、五项高风险。不完整结局数据方面，六项低风险、四项不明确、三项高风险。选择性报告方面，八项低风险、三项不明确、两项高风险。其他偏倚来源方面，七项低风险、六项不明确。总体而言，纳入研究的主要偏倚来源集中于受试者与人员盲法及结局评估盲法。
3.3 BDNF
共纳入12项研究、351名受试者，比较各种慢性结构化运动干预对绝经后女性静息态BDNF水平的影响。经多臂试验及共享对照组处理后，干预组173人、对照组178人进入主要合并分析，无受试者被重复计数。异质性检验显示研究间存在显著异质性（Tau2 = 0.40，Chi2 = 41.77，df = 11，P < 0.0001，I2 = 74%），故采用随机效应模型。合并结果显示，结构化慢性运动干预显著提高绝经后女性静息态BDNF水平，合并效应量SMD = 0.52，95% CI：0.09–0.95，差异具有统计学显著性（Z = 2.34，P = 0.02）。
3.4 亚组分析
仅对含≥3项独立研究的亚组进行定量合并。干预方式亚组中，抗阻训练为主亚组纳入7项研究，存在显著异质性（I2 = 86%），合并效应量具有统计学显著性（SMD = 1.04，95% CI：0.10–1.98，P = 0.03），表明抗阻训练显著升高绝经后女性BDNF水平；组合运动训练亚组纳入3项研究，异质性为零，但合并效应不显著（SMD = 0.01，95% CI：?0.37–0.39，P = 0.97）。人群特征亚组中，健康老年/绝经后女性亚组异质性较低（I2 = 34%），合并效应具有统计学显著性（SMD = 0.41，95% CI：0.04–0.77，P = 0.03）；肥胖/代谢异常及衰弱/机构养老受试者亚组异质性高，合并效应均未达统计学显著性。干预时长亚组中，8周亚组效应量较大且处于统计学显著性边缘（SMD = 1.61，95% CI：0.01–3.21，P = 0.05），伴随高异质性（I2 = 91%）；12周及>12周亚组异质性为零，但合并效应未达统计学显著性。运动强度亚组中，仅中等强度亚组（9项研究）达到定量合并阈值，异质性较高（I2 = 71%），合并效应不显著（SMD = 0.44，95% CI：?0.09–0.97，P = 0.10）。能量供应模式亚组中，抗阻/无氧供能为主亚组纳入7项研究，异质性显著（I2 = 86%），合并效应具有统计学显著性（SMD = 1.04，95% CI：0.10–1.98，P = 0.03）；有氧供能为主亚组研究数量不足，未进行定量合并。
3.5 敏感性分析
通过逐一剔除单项研究评估各试验对合并效应量及总体异质性的影响。总体合并分析效应量为SMD = 0.64（95% CI：0.11–1.17，P = 0.02），异质性显著（I2 = 81%）。逐一剔除各研究后，合并效应量波动于0.42–0.73范围内，所有相应95%置信区间均未跨越无效线，P值均小于0.05，表明合并结果持续具有统计学显著性。I2统计量在77%–83%间变化，剔除任一单项研究均未导致异质性显著消失或合并效应方向逆转。敏感性分析表明单项研究对总体合并估计影响有限，结果相对稳定。
3.6 发表偏倚
针对各定量合并亚组分别生成漏斗图，图形呈大致对称分布。Egger检验未检测到具有统计学显著性的不对称。然而，由于纳入研究数量有限（总体n = 12），Egger检验及漏斗图判断的统计效能较低，无法完全排除发表偏倚。
4 讨论
4.1 抗阻训练对绝经后女性BDNF的影响
运动训练是调节BDNF的重要非药物策略。本Meta分析聚焦绝经后女性，发现以抗阻训练为主的慢性干预可显著提高外周静息BDNF水平（SMD = 0.52，95% CI：0.09–0.95，P = 0.02）。绝经后卵巢功能衰退及雌激素显著下降引发神经内分泌、代谢、炎症状态及认知表现的多系统改变。雌激素与BDNF信号之间存在相互调节关系。抗阻训练诱导BDNF升高的机制可能涉及骨骼肌收缩刺激及肌肉-脑轴调节：抗阻训练过程中强有力的肌肉收缩和运动单位募集促进鸢尾素及胰岛素样生长因子-1（IGF-1）等肌因子释放，这些体液因子进入体循环并靶向中枢神经系统促进BDNF表达。此外，抗阻训练改善肌力、身体表现、胰岛素敏感性及慢性炎症状态，共同构成有利于BDNF升高的内环境。
4.2 抗阻训练诱导BDNF反应的调节因素
4.2.1 干预方式
本Meta分析的核心创新在于全面纳入多种慢性结构化运动方式，同时排除急性单次运动试验。定量合并证实以抗阻训练为主的运动具有显著BDNF促进作用，而组合运动训练未显示统计学效能。振动组合运动因研究样本不足未进行定量合成。
4.2.2 人群特征
健康老年/绝经后女性亚组呈现BDNF显著升高（SMD = 0.41，95% CI：0.04–0.77，P = 0.03），异质性较低（I2 = 34%），提示健康状况相对稳定的绝经后女性对结构化慢性运动干预产生更一致的静息态BDNF反应。肥胖/代谢异常亚组仅含两项研究，未进行定量合并。
4.2.3 干预时长
8周亚组呈现较大效应量且处于统计学显著性边缘；12周及超过12周亚组未达统计学显著性。这些探索性结果提示静息BDNF可能不随慢性训练持续线性升高，但该观察需进一步独立验证。可能解释包括对规律训练的生理适应、渐进超负荷不足、采血时间安排不一致及循环BDNF半衰期相对较短。
4.2.4 运动强度
高强度及低强度亚组各含不足三项研究，被排除于定量Meta分析之外。既往证据提示高强度运动诱导更显著的代谢应激、乳酸蓄积及神经内分泌激活，与BDNF表达增强相关。高强度运动可能通过募集高阈值运动单位、增强肌肉张力及增加乳酸和肌因子释放发挥作用。
4.2.5 能量供应模式
抗阻/无氧供能为主亚组呈现BDNF显著升高（SMD = 1.04，95% CI：0.10–1.98，P = 0.03）。以抗阻和无氧代谢刺激为特征的运动可能通过产生显著肌肉张力、神经肌肉激活及乳酸相关信号，经外周-中枢通路调节BDNF表达。该能量供应模式分类为分析前预设，但抗阻/无氧供能为主亚组与抗阻训练为主亚组产生相同合并估计值，表明两类研究样本高度重叠，此重叠被承认为该亚组分层的一个局限。
4.3 研究局限性
本Meta分析存在若干局限：纳入研究数量（n = 12）及总体样本量相对较小，许多潜在调节因素因亚组不足3项研究而无法定量分析；本分析刻意排除急性单次运动试验，结论仅适用于慢性训练诱导的静息态BDNF变化；各原始研究在运动干预方式、训练时长、强度、受试者健康状况、BDNF样本基质及采血时间点方面存在显著差异，导致总体异质性较高；部分纳入研究混合围绝经期与绝经后受试者或仅以年龄推断绝经状态；即使部分合格亚组，受样本量限制也无法可靠进行亚组间正式交互检验；采用原始Cochrane偏倚风险工具而非RoB 2，因部分纳入研究为类随机或非随机临床干预研究；发表偏倚评估受研究数量限制，无法完全排除。
5 结论
一般结构化慢性运动干预可显著提高绝经后女性外周静息态BDNF水平，提示其对该人群神经可塑性与脑健康具有潜在价值。在多种慢性运动方案中，以抗阻刺激为主、高强度及无氧能量代谢为特征的结构化运动方案在健康绝经后女性中发挥更显著且稳定的BDNF上调效应。本Meta分析仅综合多周慢性训练证据，不涵盖急性单次运动效应。该研究证实慢性运动对绝经后女性的神经保护潜力，并强调运动方式及代谢特征是制定个体化脑健康导向运动处方的关键考量因素。
