早发性帕金森病的复合杂合与双基因遗传：一项系统综述

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Compound heterozygous and digenic inheritance in early-onset Parkinson’s disease: a systematic review

　　

引言： 复合杂合（CH）基因型是早发性帕金森病（EOPD）中已确立的双等位基因常染色体隐性遗传机制，而双基因遗传（DI）被提出用于解释跨两个基因的变异组合，但更难确立。研究人员系统评估了已发表文献中CH病例和报告为DI的病例的遗传结构和临床特征。 方法： 这项符合PRISMA标准的系统综述纳入了截至2026年9月报告CH或DI型EOPD的研究。两名评审员独立筛选研究、提取数据并整理变异和病例层面的信息。变异使用最新的人类基因组变异学会（HGVS）命名法进行统一，并按基因、变异类型、祖先和遗传模型进行分类。 结果： 研究共纳入106项研究，包含304例CH和16例DI病例。CH以PRKN为主导，85%（205/241）的PRKN病例存在结构变异（SV），主要为外显子水平缺失。PINK1是第二常见的CH相关基因，而其他CH亚型罕见且遗传异质性高。报告为DI的病例涉及7个基因，最常见的是LRRK2–PRKN和PINK1–PRKN组合，但大多数变异组合是独特的。在CH和报告为DI的组中，患者表现为核心帕金森综合征，但在发病年龄、运动严重程度和非运动表现方面存在显著差异。PRKN相关的CH病例通常发病更早且对左旋多巴反应良好，而PLA2G6和VPS13C相关病例更常表现为认知障碍、精神症状或结构性神经影像异常。未发现可重复的基因型特异性表型。 结论： 复合杂合是EOPD中一种常规的双等位基因隐性遗传机制，主要由PRKN结构变异驱动。相比之下，报告为DI的病例罕见且异质性高，现有证据总体上未能确立因果性双基因遗传。这些发现支持对结构变异和序列变异进行全面检测，同时强调需要分离分析、功能验证和重复证据，以区分因果性DI与修饰效应或偶然的变异共存。

论文主体内容总结

1 引言

早发性帕金森病（EOPD）定义为50岁前发病，富集单基因形式，为研究帕金森病（PD）的遗传结构提供了关键框架。单基因PD大致分为常染色体显性和常染色体隐性形式。显性变异（尤其是LRRK2和SNCA）更常与晚发性帕金森病（LOPD）相关，而PRKN、PINK1、PARK7和VPS13C的隐性功能缺失变异构成EOPD最常见的遗传病因。常染色体隐性PD通常归因于单个基因内的双等位基因致病性变异，包括纯合或复合杂合（CH），后者指两个不同致病性变异以反式构型位于相对等位基因上。然而，该模型并不能解释所有病例。多个PD相关基因杂合变异的共存提示双基因或更广泛的寡基因机制（包括修饰效应）可能参与疾病易感性和表达。双基因遗传（DI）指两个不同基因的致病性变异共同作用导致临床表型。MDSGene数据库系统性地编目基因型-表型关联，但其对既定EOPD基因的聚焦可能限制对非经典位点CH变异的识别和跨基因比较。DI仍然罕见且特征不明确，缺乏一致的定义和报告标准进一步混淆了真正DI与偶然变异共存之间的区分。

2 方法

2.1 系统综述

系统综述依据PRISMA指南进行，于2026年9月8日检索PubMed，采用两种互补检索策略分别针对CH和DI。检索覆盖1900年1月1日至2026年9月8日的文献，无语言、文章类型或地域限制。标题和摘要筛选后进行全文评估，由两名独立评审员完成，分歧通过共识解决。

2.1.1 纳入和排除标准

纳入标准为报告原发性EOPD诊断且具有足够个体水平遗传信息以识别相关变异并将其归属于报告病例的研究。CH定义为同一基因内两个不同变异构成CH基因型；DI定义为两个不同基因的变异被报告为共同导致表型或构成双基因基因型。排除标准包括仅将CH或DI病例描述为“推定”的研究、重复报告、非PD原发性诊断的研究、无法确定合子性或基因型的研究，以及包含良性或可能良性变异组合的报告。意义未明变异（VUS）在获得额外证据支持时予以保留。

2.1.2 数据提取

两名独立作者将相关数据提取到标准化模板中，包括遗传信息（涉及基因、变异类型和分类、遗传模型）、人口统计学信息（发病年龄、性别、祖先）和详细表型特征。临床数据按运动和非运动领域组织。运动特征包括核心帕金森症状、额外运动表现、治疗相关并发症及标准化疾病严重程度指标。非运动特征分为自主神经、精神、认知和睡眠相关领域。神经影像、电生理、实验室和神经病理学数据在报告时也予以收集。临床变量仅在原始文献明确报告时记录为存在。

2.2 遗传数据整理和变异统一

每个病例分配家族标识符（FID）和唯一个体标识符（IID）。所有报告的变异提取原始符号并映射至相应基因，按照人类基因组变异学会（HGVS）命名法使用RefSeq转录本进行标准化。结构变异在外显子水平统一。变异与ClinVar记录比对，并使用SPDI符号或Franklin获取CPRA标识符。单核苷酸变异（SNV）和小插入缺失在GRCh38/hg38参考基因组上表示，使用bcftools v1.20进行标准化，ANNOVAR进行功能注释。质量控制包括自动检查和人工复核，无法建立明确分子表示的变异从定量变异层面分析中排除。

3 结果

3.1 研究选择

初始PubMed检索识别366条记录（CH 299条，DI 67条）。PRISMA筛选后共纳入106篇独特文章（CH 98篇，DI 9篇，一项研究同时贡献两类）。CH研究发表于2001年至2025年，主要为病例报告和原始文章。80项CH研究此前已在MDSGene数据库中编目，18项尚未纳入。发病年龄在304例中的261例（86%）可用，范围为6至76岁，平均31.22岁。性别在221例中报告，110例（50%）为男性。大陆祖先在303/304例中报告：欧洲（EUR）173例（56.9%）、东亚（EAS）87例（28.6%）、美洲混合（AMR）30例（9.9%）、中东（MDE）8例（2.6%）、非洲（AFR）5例（1.6%）。EAS病例平均发病年龄最早（25.83岁），AMR和MDE最晚（分别为36.63岁和36.00岁）。九项DI研究发表于2006年至2023年，发病年龄仅5例可用，范围为20至43岁。

3.2 CH EOPD的遗传格局

98项纳入研究共报告304例CH病例，涵盖11个基因的184个独特变异。PRKN病例数最多（n=241），其次为PINK1（n=16）和VPS13C（n=11）。大多数SNV（n=127）和短插入缺失为非 synonymous 变异（n=71），结构变异（SV）（n=57）主要为外显子水平缺失和重复。

3.2.1 PRKN

241例PRKN CH病例包含96个独特变异。SV是突出特征，观察到52个外显子重排和44个SNV/插入缺失。大多数病例涉及至少一个SV。最常见变异为Ex3del（n=55）、p.Arg275Trp（n=41）和Ex4del（n=39）。47.7%的病例涉及一个SV加一个SNV或短插入缺失的组合，37.34%携带两个不同SV。复发性基因型包括Ex3del/Ex4del、Ex3del/Ex2del、Ex3del/p.Asn52fs和Ex7del/p.Val324fs。祖先分层分析显示变异组合的跨祖先重复有限。

3.2.2 PINK1

16例PINK1 CH病例包含24个独特变异。与PRKN不同，SV较少见，大多数病例涉及两个SNV或短插入缺失。81.25%的病例携带两个SNV。最常见变异为p.Arg492Ter（n=5），复发性基因型包括p.Arg492Ter与p.Gln239Ter和p.Leu369Pro的组合，均在EUR祖先个体中报告。

3.2.3 其他基因

除PRKN和PINK1外，47例CH病例涉及多个其他PD相关基因。VPS13C最常见，其次为FBXO7和PLA2G6。共识别65个独特变异，包括PARK7中的一个SV（Ex6del）。最常见变异为GBA1 p.Asn370Ser（n=4）和PLA2G6 p.Asp331Tyr（n=4）。最常见基因型为FBXO7 p.Gly39Arg和p.Leu280Tyrfs*11的组合（n=3）。

3.3 报告为DI的EOPD基因组合

识别16例报告为双基因PD的个体，涵盖7个基因的24个独特变异：PRKN、LRRK2、PINK1、PARK7、RET、GBA1和FKBP4。最常见基因组合为LRRK2–PRKN（n=6）、PINK1–PRKN（n=5）和PARK7–PINK1（n=2）。8例LRRK2相关病例包含12个独特变异。LRRK2 p.Gly2019Ser与PRKN结构变异或序列变异的不同组合均有报告。排除LRRK2相关病例后，8例个体携带13个独特变异，包括墨西哥家族中PINK1外显子1缺失与不同PRKN结构变异的组合，以及中国家族中PARK7 p.Ala39Ser与PINK1 p.Pro399Leu的组合。

3.4 遗传检测方法

遗传检测方法在不同研究中存在差异。多重连接探针扩增（MLPA）（n=64）和靶向二代测序（NGS）panel（n=42）是最常报告的检测方法。PCR-based检测限于AMR、EAS和EUR病例；Sanger测序仅用于EUR和MDE人群；全外显子组测序（WES）和全基因组测序（WGS）总体使用较少。MLPA常与测序方法联用以检测外显子水平重排，尤其在PRKN和PINK1中（n=102）。

3.5 临床特征和基因型-表型关联

3.5.1 CH EOPD的运动和非运动特征

59项CH研究报告了运动和非运动特征。运动表现以PD核心特征为主，僵硬、运动迟缓和震颤是最常报告的症状。步态障碍和姿势不稳也常见，而肌张力障碍、运动障碍、运动不能、面具脸、发声低弱和冻结步态报告较少。多巴胺能治疗相关运动并发症在部分个体中记录，11例报告剂末现象。非运动特征异质性高且报告不一致。自主神经表现中便秘最常见，其次为嗅觉障碍。精神症状（抑郁、焦虑、精神病）是常报告的表现。认知障碍和痴呆在PRKN、DJ-1、EPG5和PLA2G6中报告。睡眠障碍在14例中报告。

3.5.2 CH EOPD的运动严重程度和神经心理测量

34项研究报告了运动严重程度。MDS-UPDRS评分范围为11至92，UPDRS III范围为0至62，Hoehn和Yahr分期为1至5，显示运动损害的显著异质性，无一致的基因型-严重程度关联。20篇文章报告认知和神经心理评估。MMSE评分从正常到轻度受损，MoCA评估更常落在认知受损范围内。HAMD和HAMA评分一般在轻至中度症状范围内。

3.5.3 CH EOPD的药理学治疗

37项研究报告了治疗方法，以多巴胺能治疗为主。左旋多巴方案是最常用治疗，涵盖广泛遗传亚型。多巴胺激动剂及相关药物使用较少。辅助治疗（金刚烷胺、抗胆碱能药、MAO-B抑制剂）在少数病例中报告，尤其PRKN病例。治疗策略似乎由临床表型而非基因型指导。

3.5.4 CH EOPD的神经影像和辅助检查

21篇文章报告神经影像和辅助检查。结构MRI发现异质性：PRKN相关病例中常报告正常影像，异常发现包括皮质萎缩（额叶、颞叶、顶叶受累，有时伴小脑萎缩）、基底节信号异常（符合铁沉积）和黑质改变（提示黑质纹状体变性）。多巴胺能影像显示纹状体多巴胺转运体摄取减少，常为双侧或壳核为主。FDG-PET发现异质性，报告皮质低代谢和部分区域相对高代谢。神经病理学发现仅限少数VPS13C病例，包括皮质萎缩、严重黑质神经元丢失和混合蛋白病。

3.5.5 报告为DI病例的临床特征

16例报告为DI的个体临床特征以核心PD症状为主。发病年龄仅5例可用，无法进行有意义的亚组比较。女性报告多于男性。治疗数据可用时，大多数个体经左旋多巴治疗改善。临床报告异质性高，运动严重程度、进展、非运动负担和纵向结局信息有限。PINK1–PRKN组合病例更常报告肌张力障碍、面部运动障碍和构音障碍，而非运动特征（抑郁、焦虑、精神病、便秘、睡眠障碍、认知障碍）也最常在PINK1–PRKN病例中报告。LRRK2–PRKN病例更多表现为以运动为主的表型。

4 讨论

该综述提供了CH和DI EOPD的首次统一综合。CH代表常规双等位基因隐性遗传，主要由PRKN结构变异驱动。PRKN位点的突变易感性可能解释其在CH病例中的高代表性。MLPA使用差异可能影响外显子重排的观察分布。MLPA分辨率有限，可能无法完全表征复杂结构变异或确定相位和等位基因构型。未来整合WGS与长读长测序或光学图谱的研究可改善断点和方向分辨率。DI病例罕见且遗传异质性高，大多数变异对在基因水平之外缺乏重复。LRRK2相关组合需谨慎解读，因为LRRK2经典上与常染色体显性PD相关且p.Gly2019Ser等复发性致病变异具有不完全外显率。共存变异可能代表真正的生物学互作，但也可能反映LRRK2驱动的疾病伴额外修饰变异。大多数报告DI病例缺乏分离分析、跨无关家族重复和功能验证，无法支持因果性双基因机制。现有证据总体上未能确立因果性DI，强调需要分离、功能和重复证据以区分因果性DI与修饰效应或偶然变异共存。