《Frontiers in Psychiatry》：Systematic review and meta-analysis on the efficacy and safety of combining repetitive transcranial magnetic stimulation with sertraline for adolescent depression in China
背景：青少年抑郁症是一项全球性的健康挑战。尽管以舍曲林为代表的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）是一线治疗手段，但其疗效往往有限。本Meta分析旨在评估辅助性重复经颅磁刺激（rTMS）联合舍曲林治疗青少年抑郁症的疗效、神经认知影响及安全性。
方法：遵循系统评价和Meta分析优先报告条目（PRISMA）指南，检索截至2025年6月的PubMed（涵盖MEDLINE）、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、万方及维普等数据库。纳入比较rTMS联合舍曲林与舍曲林单药治疗青少年抑郁症的随机对照试验（RCTs）。主要结局指标为抑郁症状改善（以HAMD-17和HAMD-24量表评估）及临床应答率。次要结局指标包括认知功能（蒙特利尔认知评估，MoCA）及不良事件。
结果：共纳入24项RCT（N = 2,155），均在中国开展并以中文发表。联合治疗显著减轻抑郁症状（HAMD-17：SMD = ?1.06；HAMD-24：SMD = ?1.39），并提高临床应答率（RR = 1.18）。三项研究的合并分析提示辅助性rTMS可能改善MoCA评分（SMD = 0.99）；然而，该证据的确定性较低。联合治疗组轻度不良事件发生率略高（RR = 1.21）。研究间存在显著异质性（I2>80%）及发表偏倚；GRADE证据确定性介于极低至中等之间。Meta回归分析显示治疗时长并未调节症状改善效应。敏感性分析识别出极端刺激方案是异质性的主要来源；剔除这些研究后，合并效应量为SMD = ?0.74（I2 = 17%）。
结论：辅助性rTMS可能增强舍曲林治疗青少年抑郁症的临床应答，并可能改善认知功能，且安全性可接受。认知功能相关发现仅基于三项研究且证据确定性低。鉴于GRADE确定性为极低至中等、高异质性及地域限制，效应量可能被高估。标准化刺激参数至关重要。未来需开展采用更新偏倚风险评估框架的多国、假刺激对照试验以验证上述发现。
系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/，注册号CRD420251118447。
1 引言
青少年抑郁障碍是重大的全球公共卫生挑战，以高复发率和严重功能损害为特征。与成人期不同，青春期是神经发育的关键窗口期；此阶段未经治疗的抑郁不仅扰乱学业与社会功能，还可能引发长期认知缺陷及脑结构改变。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）如舍曲林仍是青少年抑郁症的一线治疗药物。舍曲林通过调节中枢神经系统5-羟色胺水平改善情绪与认知功能，临床应用广泛。然而，传统抗抑郁药存在疗效欠佳、起效延迟、明显副作用及依从性差等局限性。约40%的青少年患者经SSRI单药治疗后未能达到缓解。起效延迟尤为令人担忧，因治疗初期患者易处于自杀风险之中。舍曲林治疗可导致胃肠道不适、睡眠紊乱及出血风险升高等不良反应。青少年的独特生理与心理发育特征进一步加剧了上述问题，对药物治疗的整体疗效与安全性构成更大挑战。因此，开发能够加快治疗应答速度并提高缓解率的增效策略至关重要。
尽管氟西汀是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的唯一用于儿童抑郁症（≥8岁）的SSRI，且在中国也获批此适应症，但本Meta分析选择舍曲林作为药物干预焦点，原因如下：其一，纳入的24项RCT均采用舍曲林作为药物，使其成为本系统评价的自然焦点；其二，在中国临床实践中，舍曲林因其良好的副作用特征、灵活的剂量范围（25–200 mg/天）及较氟西汀更低的细胞色素P450药物相互作用负担而被广泛用于青少年抑郁症；其三，舍曲林在青少年人群中显示出与氟西汀相当的疗效，且在行为激活方面具有更好的耐受性证据。纳入研究反映了中国的真实处方模式，舍曲林是青少年抑郁症最常用的SSRI之一。
重复经颅磁刺激（rTMS）是一种非侵入性脑刺激方法，对难治性抑郁症具有治疗前景。FDA近期批准rTMS用于治疗15–17岁青少年重度抑郁障碍，标志着重要里程碑，确认了其在该脆弱人群中的安全性与有效性。然而，临床实践中rTMS很少作为药物的独立替代疗法，而是越来越多地作为标准药物治疗的辅助手段。尽管获得FDA批准，关于rTMS联合舍曲林在青少年中协同疗效的证据仍较为零散。多数指南依赖于成人数据的推断，这可能与青少年大脑独特的神经可塑性特征不完全一致。
青少年的治疗目标不仅应关注症状减轻（如降低汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分），还应致力于恢复认知功能并为其重返学校做好准备。抑郁症青少年常存在残余认知损害，如注意力和执行功能缺陷，这些是功能恢复不良的强预测因子。因此，阐明这些缺陷的机制对于理解联合策略为何可能优于单药治疗至关重要。
本研究开展系统评价与Meta分析，评估rTMS联合舍曲林治疗青少年抑郁症的疗效与安全性。与既往综述不同，本研究特别关注：（1）认知结局（如蒙特利尔认知评估MoCA评分），这对学业重返至关重要；（2）针对青少年人群的严格安全性分析。研究结果为这一FDA批准的治疗方式的临床应用提供循证建议。
2 材料与方法
本Meta分析遵循系统评价和Meta分析优先报告条目（PRISMA）指南。研究方案已在PROSPERO注册（注册号CRD420251118447；注册日期2025年8月3日），作为本评价的方法学框架。
2.1 数据来源与检索方法
两名独立研究人员SHY和ZL在多个电子数据库进行了全面文献检索，包括PubMed（涵盖MEDLINE）、Embase、Cochrane Library和Web of Science，以及中国主要数据库CNKI、万方和维普，检索时间从建库至2025年6月。中文数据库检索策略采用医学主题词（MeSH）与中英文自由词组合，包括：“经颅磁刺激”、“重复经颅磁刺激”、“rTMS”、“舍曲林”、“左洛复”、“抑郁症/抑郁障碍”、“抑郁”、“青少年”等。标题和摘要依据纳入标准进行初步筛选。排除涉及非人类的研究以及综述、病例报告、病例系列和评论。此外，手工检索所获文章的参考文献列表以发现更多相关研究。筛选过程中的分歧通过共识或第三方评审协商解决。
2.2 纳入与排除标准
研究符合以下PICOS标准方可纳入：（1）研究对象：年龄12–18岁，根据既定诊断标准（包括DSM-IV或DSM-5、ICD-10或CCMD-3）诊断为抑郁症的青少年；（2）干预措施：经颅磁刺激（TMS）联合舍曲林；（3）对照：舍曲林单药治疗；（4）结局：从基线至治疗结束的抑郁症状变化，采用HAMD-17、HAMD-24和贝克抑郁量表（BDI）等验证量表评估；（5）研究设计：随机对照试验（RCTs）。排除标准包括：因酒精依赖、其他精神活性物质使用或躯体疾病导致的抑郁；缺乏可用结局数据；仅以会议摘要或其他未发表报告形式存在；或无法获取全文。
2.3 结局指标
主要结局为：（1）HAMD-17和HAMD-24量表测量的抑郁症状减轻；（2）临床应答率，定义为治疗结束时HAMD总分较基线降低≥50%。次要结局为：（1）MoCA测量的认知功能改善；（2）不良事件发生率。所有纳入研究均未报告缓解率。所有疗效数据均在治疗期结束时测量；无中远期随访数据可用。
2.4 偏倚风险评估
两名研究人员SHY和ZL使用修订版Cochrane随机试验偏倚风险评估工具（RoB 2）独立评估每项纳入随机对照试验的偏倚风险。评估涵盖五个主要领域：（1）随机化过程产生的偏倚；（2）偏离预期干预措施导致的偏倚；（3）结局数据缺失偏倚；（4）结局测量偏倚；（5）结果报告选择性偏倚。每项研究的总体偏倚风险根据领域级评估分为“低风险”、“存在一定担忧”或“高风险”。评审者之间的分歧通过讨论或咨询资深研究者解决。
在24项纳入研究中，8项采用假刺激（非活动线圈）作为对照设计的一部分，其余16项使用仅含舍曲林的对照而无假刺激。所有纳入研究均未对rTMS干预实施双盲。
2.5 数据提取
两名研究人员SHY和ZL使用标准化数据收集表独立提取相关数据。提取数据包括第一作者、发表年份、地理位置、参与者年龄、样本量、纳入标准、诊断标准、干预方案（包括rTMS参数如时长、频率、强度和刺激部位）、抑郁评定量表、既往治疗史、合并治疗及报告的结局。对于使用不同数据分析方法的研究，仅考虑意向性治疗分析结果。
2.6 统计分析
统计分析使用R软件（v4.2.1）及meta包（v8.0.1）。鉴于纳入试验间预期的临床和方法学异质性，所有Meta分析均采用随机效应模型以产生保守的干预效应估计。对于连续结局（如抑郁评分），效应量为标准化均数差（SMD），并采用Hedges’ g校正以纠正潜在小样本偏倚。方差估计采用限制性最大似然（REML）法，95%置信区间（CIs）采用Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman（HKSJ）校正计算。对于二分类结局（如应答率、不良事件），采用Mantel-Haenszel（MH）法计算风险比（RR），研究间方差通过Paule-Mandel（PM）估计量估算。
异质性通过Cochran’s Q检验（χ2）和I2统计量评估。若I2超过50%或P值小于0.10，则认为异质性显著。在数据允许的情况下进行了预设亚组分析，重点关注：（1）评估工具（HAMD-17 vs. HAMD-24）；（2）治疗时长（≤4周 vs. >4周）；（3）刺激频率（高频10 Hz vs. 低频1 Hz vs. 其他）；（4）刺激部位（左侧DLPFC vs. 右侧DLPFC）；（5）磁场强度。
采用单变量Meta回归分析，以治疗时长作为先验调节变量。选择治疗时长作为主要协变量基于神经可塑性假说，该假说认为累积rTMS疗程可能逐步增强突触重塑和治疗效应。考虑到纳入研究数量有限（HAMD-17为k=10），为避免过度拟合，刺激频率、刺激部位和舍曲林剂量等额外协变量未纳入主要Meta回归模型，而是通过亚组分析和敏感性分析探讨其影响。
采用“逐一剔除”法进行敏感性分析以评估合并结果的稳健性。发表偏倚通过漏斗图进行视觉评估，并在纳入研究数≥10的结局中使用Egger回归检验进行定量分析。除异质性检验外，所有检验的双侧P值小于0.05被认为具有统计学显著性。
此外，使用推荐、评估、发展和评价分级（GRADE）框架评估所有结局的证据确定性。证据基于偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚进行评估。
3 结果
3.1 统计分析及研究筛选
数据库初检共识别254项研究。去除54条重复记录后，200项研究进入标题和摘要筛选。此阶段排除170项明显不相关的研究。对剩余30篇报告进行全文检索，其中1篇无法获取。其余29篇全文文章经严格资格评估，进一步排除5篇，原因包括：年龄标准不符（n=2）、非RCT设计（n=2）和分组错误（n=1）。最终纳入24项研究进行Meta分析。所有24项纳入研究均在中国开展并以中文期刊发表。各研究使用的诊断标准如下：CCMD-3（n=15）、DSM-IV（n=5）、ICD-10（n=2）和DSM-5（n=2）。多数研究纳入无既往抗抑郁治疗的首发青少年抑郁症患者；但并非所有研究均统一报告治疗史。无研究报告合并心理治疗或康复干预。
3.2 偏倚风险评估
使用修订版Cochrane随机试验偏倚风险评估工具（RoB 2）对24项纳入随机对照试验的偏倚风险进行五个领域评估。随机化过程产生的偏倚方面，19项试验为低风险，2项存在一定担忧，3项为高风险。偏离预期干预措施导致的偏倚方面，2项为低风险，其余22项存在一定担忧。结局数据缺失偏倚方面，全部24项试验（100%）均为低风险。结局测量偏倚方面，全部24项试验均评估为存在一定担忧。结果报告选择性偏倚方面，全部24项试验均为低风险。总体而言，3项试验为高风险，其余21项存在一定担忧。
3.3 基于HAMD-17评分的分析
共10项研究采用17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17），联合治疗组414例患者，对照组418例。合并结果显示，与舍曲林单药治疗相比，辅助性重复经颅磁刺激（rTMS）显著降低HAMD-17评分，标准化均数差（SMD）为-1.06（95% CI：-1.49至-0.64，P < 0.01）。异质性检验显示研究间存在显著异质性（I2 = 81%，P < 0.00001）。Egger检验提示显著发表偏倚（t = -5.90，P = 0.0004）。
鉴于纳入研究数量有限（k = 10），为防止统计模型过度拟合并遵循标准Meta分析指南，本研究仅以“治疗时长”作为先验调节变量进行单变量Meta回归分析。结果显示治疗时长对合并临床效应量无统计学显著影响（β = -0.0018，95% CI：-0.149至0.146，P = 0.978），提示干预周期长度（2、4、8或12周）并未系统性改变两组间抑郁症状改善幅度的差异。
尽管单变量Meta回归未检测到治疗时长的显著线性调节效应，但逐一剔除敏感性分析识别出采用极端干预周期和非常规刺激参数的试验是高异质性的潜在来源。剔除两项治疗时长为12周的异常长程研究及一项采用超低频（0.2 Hz）弱磁刺激的研究后，重新合并数据显示rTMS联合舍曲林组在降低HAMD-17评分方面仍显著优于舍曲林单药组，修订后SMD降至-0.74（95% CI：-0.97至-0.51），且保持稳健统计学显著性（t = -8.0002，P < 0.01），研究间异质性大幅降至极低水平（I2 = 17%，P = 0.30）。
对HAMD-17结局（k = 10）进行了预设亚组分析以探索高异质性（I2 = 81%）的来源。（1）评估工具：HAMD-17（k = 10，SMD = ?1.06）与HAMD-24（k = 9，SMD = ?1.39）的比较提示使用HAMD-24的研究倾向于报告更大的效应量，但两项分析均一致支持联合治疗。（2）治疗时长：单变量Meta回归显示治疗时长未显著调节效应量（β = ?0.0018，P = 0.978）。敏感性分析进一步揭示，异常长程（12周）研究及0.2 Hz非常规研究对异质性贡献较大；剔除后I2从81%降至17%。在其余标准治疗窗口（2–8周）研究中，合并效应保持稳健（SMD = ?0.74，95% CI：?0.97至?0.51）。（3）刺激频率：多数纳入研究采用高频刺激（10 Hz），仅1项采用低频（1 Hz）、1项采用超低频（0.2 Hz）。因低频和超低频亚组研究数量不足（每亚组k < 3），无法进行正式的亚组间比较。然而敏感性分析表明0.2 Hz研究是异质性的重要来源，剔除后I2大幅降低。（4）刺激部位：多数研究靶向左侧背外侧前额叶皮层（left DLPFC），仅少数研究刺激右侧DLPFC（k < 3），无法进行正式亚组比较，限制了对左右DLPFC刺激疗效差异的结论性判断。（5）磁场强度：各研究对磁场强度的报告不一致，部分试验未提供详细强度参数，报告值的变异性和缺乏标准化报告排除了按场强进行有意义的亚组分析。综上，亚组与敏感性分析共同识别出极端治疗时长（12周）和非常规刺激频率（0.2 Hz）为异质性的主要来源。其余方案变量（刺激部位和场强）因各亚组研究数不足限制了正式统计比较。这些发现强调了未来试验中标准化rTMS方案的必要性。
3.4 基于HAMD-24评分的分析
对9项采用HAMD-24的研究进行Meta分析，评估两组间综合抑郁症状改善的差异。研究发现rTMS联合舍曲林在降低HAMD-24评分方面显著优于舍曲林单药治疗，标准化均数差（SMD）为-1.39（95% CI -1.94至-0.84），差异具有高度统计学显著性（P < 0.01）。研究间存在显著异质性（I2 = 89%，P < 0.01），提示合并效应量应谨慎解读。该异质性可能源于各研究间rTMS刺激参数、患者基线特征或疗效评估方法的差异。尽管如此，所有纳入研究的点估计均一致支持联合治疗，表明治疗效应方向稳定。
3.5 认知功能比较
在认知功能方面，本Meta分析评估了rTMS联合舍曲林与舍曲林单药对蒙特利尔认知评估（MoCA）评分的影响。纳入3项随机对照试验，共278名参与者。合并估计支持联合治疗组（SMD = 0.99，95% CI 0.34至1.63；t = 6.5946，P < 0.05）。统计学异质性较低（I2 = 27%，P = 0.25），但分析仅纳入3项研究。这些发现提示rTMS联合舍曲林可能较舍曲林单药改善认知功能；然而，该证据确定性低，应谨慎解读。
3.6 疗效比较
对20项研究进行Meta分析，评估rTMS联合舍曲林与舍曲林单药治疗抑郁症的疗效差异，以应答率为焦点。联合组882例患者，对照组894例。随机效应合并分析显示联合治疗组总体应答率显著高于舍曲林单药组，相对风险（RR）为1.18（95% CI 1.13至1.23），差异具有高度统计学显著性（t = 8.37，P < 0.00001）。研究间异质性低（I2 = 0%，P = 0.50），提示合并结果稳健可靠。这些发现表明，与舍曲林单药治疗相比，rTMS联合治疗显著提高抑郁症患者获得治疗应答的概率。
3.7 安全性分析
在安全性方面，对rTMS联合舍曲林组与舍曲林单药组的不良事件发生率进行Meta分析。联合组882例患者，对照组894例。随机效应合并分析显示联合治疗组不良事件发生率略高于舍曲林单药组，相对风险（RR）为1.21（95% CI 1.17至1.26），差异具有统计学显著性（t = 10.73，P < 0.00001）。研究间异质性低（I2 = 0%，P = 0.83），一致性良好。这些不良事件主要为短暂和轻度，主要表现为局部头皮不适或头痛。未报告严重并发症。虽然联合治疗与轻度不良事件的轻微增加相关，但其总体安全性可接受，适合临床应用。
3.8 证据确定性（GRADE评估）
基于GRADE框架，纳入结局的总体证据确定性介于极低至中等之间。临床疗效（应答率）和安全性（不良事件）的证据质量为中等，主要因纳入开放标签试验中偏离预期干预措施导致的偏倚风险而下调。认知功能（MoCA）和HAMD-24评分的证据确定性为低，分别因不精确性（样本量小）和显著研究间不一致性而进一步下调。HAMD-17评分降低的证据被判定为极低确定性，因偏倚风险、严重不一致性和检测到的发表偏倚的综合惩罚。
4 讨论
青少年抑郁症是关键的全球公共卫生优先事项，其特征不仅在于情绪不稳定，还在于认知功能和社会适应能力的严重损害，共同增加自杀行为风险。尽管SSRIs如舍曲林是主要治疗选择，但其有效性常受起效延迟、应答率不足和持续认知损害的限制。本Meta分析综合24项纳入RCT的数据，提示辅助性rTMS联合舍曲林可能改善抑郁症状，并可能较单药治疗提供认知获益。观察到的临床改善可能与青少年大脑独特的神经生物学特征相关。青春期是神经发育的关键窗口，以突触修剪增强和前额叶-边缘环路成熟为特征。现有发现提示rTMS可能利用这种增强的神经可塑性“预激活”大脑，为药物干预营造更易响应的神经环境。
对于主要结局，HAMD-17评分降低（SMD = ?1.06）和HAMD-24评分降低（SMD = ?1.39）表明辅助性rTMS提供了超越舍曲林单药治疗的抗抑郁获益。应答率分析（RR = 1.18，20项研究）支持这一发现，显示联合治疗提高了临床应答概率。应答率分析的低异质性（I2 = 0%）提示该发现在各研究间高度一致。然而，HAMD-17（I2 = 81%）和HAMD-24（I2 = 89%）分析的显著异质性需要谨慎解读。敏感性分析识别出极端治疗方案（12周时长和0.2 Hz超低频刺激）为异质性的主要来源；剔除后合并效应量为SMD = ?0.74（I2 = 17%）。这凸显了标准化rTMS参数以优化临床结局的必要性。
这种多层次生物学协同效应驱动了观察到的临床优势。在环路层面，靶向背外侧前额叶皮层（DLPFC）的rTMS提供关键的“自上而下”调节，调节前额叶-边缘系统内的功能连接异常。在分子和细胞层面，这种神经调节可上调BDNF表达并促进靶向突触重塑。至关重要的是，这种协同效应不仅限于情绪调节，还延伸至特定认知领域。血清素能抗抑郁药主要针对情感症状，常使核心认知功能（如工作记忆和注意力）未得到解决或因残余镇静而受损，而联合组观察到的MoCA评分改善（SMD = 0.99）可能与DLPFC相关认知网络的调节相容。然而，由于该发现仅基于3项研究和低确定性证据，此机制解释仍属推测。
对于次要结局，认知功能分析（MoCA：SMD = 0.99，I2 = 27%）提示rTMS可能增强超越舍曲林单药治疗的神经认知恢复。尽管3项MoCA研究的统计学异质性较低，但该结果仅基于3项研究和低确定性证据，应谨慎解读。安全性分析（RR = 1.21，I2 = 0%）显示轻度、短暂不良事件（主要为头皮不适和头痛）略有增加，未报告严重并发症，支持该方案在青少年中的耐受性。
GRADE评估有助于解读这些发现。应答率和安全性结局的中等确定性提示对这些估计具有合理信心。然而，HAMD-17评分的极低确定性——因偏倚风险、不一致性和发表偏倚而下调——表明真实效应可能与估计的合并SMD存在显著差异。MoCA和HAMD-24评分的低确定性反映了样本量有限和高异质性。这些GRADE评级要求谨慎解读，并确定了未来研究的优先领域。
关于统计结局和研究异质性，初始合并结果提示高研究间方差（I2 = 81%）和发表偏倚证据。为探究此问题进行了单变量Meta回归。与“累积神经可塑性”的初始假设相反，回归显示治疗时长单独对临床效应量无统计学显著线性调节效应（β = ?0.0018，P = 0.978）。然而，随后的逐一剔除敏感性分析成功识别出异质性的主要来源：采用极端干预周期（如12周）和非常规刺激参数（如超低频0.2 Hz）的试验。剔除这些异常方案后，联合治疗仍显著优于单药（SMD = ?0.74，P < 0.01），异质性显著降低（I2 = 17%）。这提示在使用标准化治疗窗口（如2至8周）和既定频率参数时，观察到的获益可能更为稳定；然而，此解读应在充分把握度的假刺激对照试验中加以验证。
在安全性方面，联合组不良事件发生率略高（RR = 1.21）。然而，这些事件主要为轻度且短暂，主要表现为局部头皮不适或头痛。未报告严重不良事件，支持该方案在青少年中的耐受性。
4.1 局限性
需承认若干局限性，正如GRADE确定性评估（介于极低至中等）所反映。
首先，多数纳入研究（24项中16项）采用无假刺激对照的开放标签设计，引入了潜在实施偏倚和“安慰剂预期”效应，尤其对HAMD等主观测量指标。多数研究缺乏假rTMS对照意味着观察到的效应量可能部分归因于非特异性治疗因素，如关注度增加和治疗预期。这是显著局限性，因需要假刺激对照设计来分离rTMS的特异性治疗效应。8项采用假刺激的研究使用非活动线圈，但rTMS实施缺乏双盲仍值得关注。该局限性导致GRADE评估中广泛的偏倚风险下调。
其次，MoCA主要设计用于老年人群轻度认知损害和痴呆的筛查工具，而非评估青少年抑郁特异性认知缺陷。虽然MoCA涵盖注意力、执行功能和记忆等广泛认知领域，但可能缺乏检测青少年抑郁症相关特定认知损害的敏感性，如热认知（情绪-认知交互）和奖赏加工缺陷。未来研究应考虑抑郁特异性认知测验组合（如CANTAB或NIMH Toolbox）以进行更有针对性的评估。
第三，纳入研究对既往治疗史提供的信息有限。虽然多数研究似乎纳入首发青少年抑郁症患者，但既往接受抗抑郁药、心理治疗或其他干预的患者比例并未统一报告。同样，合并治疗（如心理治疗、康复计划）的信息在各研究中也未系统记录。这限制了对治疗史作为观察结局潜在混杂因素的评估能力。
第四，支持认知增强的证据仅来自有限亚组试验（n = 3，参与者 = 278），限制了这些特定发现的统计效能和广泛推广性。研究数量少也排除了对认知结局进行有意义的亚组分析。
第五，所有纳入研究均无可用的中远期随访数据。所有疗效结局仅在治疗期结束时测量（2至12周不等）。缺乏随访数据限制了对治疗效应持久性和联合治疗长期安全性的评估。
第六，Meta分析测量的效应量可能受到少数具有特别大效应量的研究的不成比例影响。敏感性分析显示剔除异常研究后合并SMD从?1.06大幅降至?0.74，证实了这一潜在偏倚。研究者和临床医生应谨慎解读初始合并估计，并考虑将敏感性调整后的估计作为更保守的治疗效应测量。
第七，缺乏试验预注册引发对选择性报告偏倚的担忧。此外，各研究间rTMS方案的高异质性（频率：0.2 Hz至10 Hz；强度：各异；时长：2至12周；刺激部位：左右DLPFC），虽通过亚组和敏感性分析探讨，仍限制了治疗参数推荐的精确性。
第八，所有纳入RCT均在中国开展并以中文发表，可能限制研究结果对其他人群和医疗环境的推广性。参与者特征、临床实践、rTMS实施和医疗系统的差异可能影响研究结果在中国以外的适用性。因此，研究结果应谨慎外推至其他人群。
4.2 未来方向
未来研究应优先开展大规模、预注册、多国、双盲、假刺激对照RCT，采用标准化rTMS方案和透明报告，以实现稳健的偏倚风险评估。为阐明辅助性rTMS对认知功能的影响，未来研究应使用针对青少年抑郁症患者定制并具有敏感性的认知测验组合，而非仅依赖MoCA等通用筛查工具。纳入客观生物学标志物（包括眼动测量和神经生理学数据）可能进一步帮助表征治疗相关变化并识别潜在应答预测因子。此外，至少6个月的长期随访评估是评估治疗效应持久性和监测延迟不良事件所必需的。这些改进将加强辅助性rTMS联合舍曲林治疗青少年抑郁症临床推荐的证据基础。
4.3 结论
本系统评价提示，辅助性rTMS联合舍曲林可能改善青少年抑郁症患者的抑郁症状和临床应答。认知改善的证据仅基于3项研究且确定性低，因此该发现应谨慎解读。未来需开展多中心、假刺激对照RCT，采用标准化rTMS方案和更长随访期，以确认该方法的疗效和安全性。
