《Frontiers in Pharmacology》：Time-varying metoprolol exposure and the risk of acute kidney injury: a multicenter retrospective cohort study
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摘要翻译：
背景：关于美托洛尔使用与急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）之间关联的证据仍然有限，尤其是在时变暴露、心血管混杂以及时间顺序不确定方面。研究人员采用纵向时变框架评估了近期美托洛尔暴露与新发AKI之间的关联。
方法：这项多中
摘要翻译：
背景：关于美托洛尔使用与急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）之间关联的证据仍然有限，尤其是在时变暴露、心血管混杂以及时间顺序不确定方面。研究人员采用纵向时变框架评估了近期美托洛尔暴露与新发AKI之间的关联。
方法：这项多中心回顾性纵向队列研究纳入了2020年1月至2024年12月期间来自中国三家医院的成年住院患者。符合条件的患者在队列入组时估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）≥60 mL·min-1·1.73 m-2，并具有足够的系列血清肌酐（serum creatinine, Scr）和药物执行记录。美托洛尔被建模为滞后1天的时变暴露，将住院第t天的使用与第t+1天的AKI风险相关联。新发AKI采用滚动KDIGO血清肌酐标准进行判定。时变Cox回归调整了人口统计学特征、基线肾功能、主要合并症、基线严重程度相关因素以及滞后的合并用药暴露。敏感性和补充分析评估了研究结果的稳健性。
结果：在291,049例筛查住院患者中，20,333例患者贡献了284,470个风险区间，其中1,050例发生新发AKI。在未调整模型中，滞后1天美托洛尔暴露与较高的AKI风险相关（HR，2.53；95% CI，2.13–3.00）。调整后该关联大幅减弱，但在主要模型中仍具有统计学显著性（HR，1.37；95% CI，1.05–1.79；P = 0.022）。预设的随访时间分析提示，该关联主要集中在队列入组后的前72小时内。敏感性分析通常产生方向一致的估计值，但幅度和统计学显著性在不同分析设定间存在差异；在2天滞后分析中，该关联减弱至无统计学显著性（HR，1.27；95% CI，0.96–1.68），在额外调整血管升压药使用后亦如此（HR，1.29；95% CI，0.98–1.70）。未观察到一致的单调剂量–反应关系。
结论：在主要调整分析中，近期美托洛尔暴露与新发AKI风险轻度升高相关。然而，调整后的衰减、时间异质性、对暴露时机和混杂控制的敏感性，以及缺乏一致的单调剂量–反应模式，提示残余混杂和临床治疗背景可能促成所观察到的关联。这些发现应被解释为一种产生假设的短期AKI安全信号，而非美托洛尔直接肾毒性或因果关系的证据。
论文解读文章
急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）是一种以肾功能在数小时至数天内快速下降为特征的常见临床综合征，可导致含氮代谢产物蓄积及水、电解质、酸碱平衡紊乱。药物是AKI的公认诱因，约30%的病例可归因于可预防的药物不良事件。美托洛尔作为选择性β1-肾上腺素能受体阻滞剂，广泛用于高血压、心绞痛和心律失常的治疗，是全球处方量最大的β受体阻滞剂之一。尽管药品说明书未记载其导致AKI的报告，但药物警戒数据已提出疑虑：美国FDA不良事件报告系统（FAERS）分析显示，美托洛尔与BRASH综合征（心动过缓、肾功能衰竭、房室传导阻滞、休克和高钾血症的临床复合体）存在显著药物警戒信号。研究人员既往利用Apriori关联规则算法在大样本电子病历数据中发现，美托洛尔与AKI之间存在意料之外的强关联。然而，既往证据受限于时变暴露、心血管混杂和时间顺序不确定等问题。因此，研究人员开展了一项多中心回顾性纵向队列研究，采用时变暴露框架，在住院日水平重建美托洛尔暴露，以评估近期美托洛尔暴露与新发AKI之间的关联。
该研究纳入2020年1月至2024年12月期间中国三家医院（中国人民解放军联勤保障部队第九二〇医院、昆明市官渡区人民医院、昭通市第一人民医院）的成人住院患者。队列入组时要求实验室报告的eGFR≥60 mL·min
-1·1.73 m
-2，且具有足够的系列血清肌酐（serum creatinine, Scr）和药物执行记录。最终分析队列包含20,333例患者，贡献284,470个风险区间，随访期间共发生1,050例新发AKI。美托洛尔暴露依据电子药物执行记录按住院日重建，主要分析采用滞后1天的每日时变当前使用定义，即住院第t天的暴露状态对应第t+1天的AKI风险。AKI采用滚动KDIGO血清肌酐标准判定：48小时内Scr升高≥26.5 μmol/L或7天内升高至参考值的1.5倍及以上。协变量包括人口统计学特征、心血管合并症、基线肾功能、急性疾病严重程度指标以及滞后合并用药暴露。主要统计方法为时变Cox比例风险回归，按日历年度分层并使用患者层面聚类的稳健方差估计。预设的嵌套模型从仅含暴露的模型逐步调整至包含人口学特征、合并症、基线性严重程度因素和主要药物混杂因素的主要模型（Model 4）。此外还进行了敏感性分析、时间异质性分析、多中心异质性分析、探索性剂量相关分析、亚组分析以及多种补充分析。
主要结果显示：在未调整模型中，滞后1天美托洛尔暴露与AKI风险显著升高相关（HR，2.53；95% CI，2.13–3.00），但经序贯调整后大幅衰减；在预设主要调整模型（Model 4）中，HR降至1.37（95% CI，1.05–1.79；P = 0.022），仍具有统计学显著性。提示测量到的患者特征和临床混杂解释了粗关联的很大部分，但调整后关联并未消失。预设时间异质性分析显示，关联集中在队列入组后0–<24 h、24–<48 h和48–<72 h区间（HR分别为1.60、2.75和2.59），而在≥72 h区间接近零效应（HR，0.99）。事后探索性更宽时间窗分析也支持早期随访关联模式。敏感性分析显示部分一致性但存在重要模型依赖性：排除入组后24 h或48 h内AKI事件后关联仍显著（HR分别为1.51和1.53）；同天暴露分析也呈阳性（HR，1.43）；但在2天滞后分析中关联减弱至无统计学显著性（HR，1.27；95% CI，0.96–1.68）；额外调整血管升压药使用后亦不显著（HR，1.29；95% CI，0.98–1.70）。剂量相关分析未显示一致的单调剂量–反应关系，连续剂量模型无显著线性关联，最高剂量组仅1例事件导致估计极不精确。多中心分析中，纳入医院固定效应或按医院分层后估计值与主要分析基本一致，未检测到显著的医院间异质性（交互P = 0.844），但两家医院的站点特异估计无法稳定获得。亚组分析中，仅冠心病存在显著的效应修饰（交互P = 0.019）。补充分析中，固定暴露定义下的cause-specific Cox（HR，1.24）、Fine–Gray竞争风险模型（sHR，1.24）、logistic回归（OR，1.45）和倾向评分匹配分析（OR，1.28）均产生高于1的估计值；多重插补分析HR为1.28（不显著），探索性边际结构模型HR为2.17（P < 0.001）。严重AKI（≥2期和≥3期）的估计值虽高于1但精度差且不显著。
讨论部分指出，与传统固定暴露/倾向评分匹配框架相比，时变暴露框架更好地保留了治疗暴露、临床状态变化与后续AKI判定之间的时间关系。粗关联的大幅衰减提示心血管疾病负担、治疗指征和合并用药解释了相当一部分未调整关联，但残余混杂仍不能排除。早期随访期间的关联集中和2天滞后分析的衰减表明，该信号可能反映易感患者中β受体阻滞相关的血流动力学影响或疾病严重程度演变，而非直接的药物肾毒性。研究局限性包括：残余混杂（缺乏LVEF、心功能分级、心输出量等详细严重程度指标）、住院日水平暴露重建无法精确确定给药至AKI的潜伏期、仅使用Scr标准而缺乏尿量标准可能导致检出偏倚、合并症确定依赖住院诊断记录可能低估患病率，以及部分次要分析因稀疏事件无法稳定估计。研究优势包括大样本多中心队列、基于药物执行记录而非处方、暴露和时变协变量时间对齐、滚动Scr标准判定AKI，以及分析框架直接处理了既往固定暴露框架的时间局限性。
结论部分总结：在这项多中心回顾性纵向队列研究中，滞后1天时变美托洛尔暴露与主要调整分析中新发AKI风险轻度升高相关。预设的随访时间分析提示该关联集中在早期随访阶段。然而，关联的幅度和统计学显著性在不同分析设定间存在差异，在部分临床相关分析中（包括2天滞后模型和额外调整血管升压药使用）衰减至不显著。这些发现表明该关联对暴露时机和混杂控制具有较大敏感性，并强化了心血管疾病严重程度、血流动力学不稳定和治疗强度可能导致残余混杂的可能性。因此，观察到的关联应被解释为一种产生假设的安全信号，而非美托洛尔直接肾毒性或改变临床处方的依据。需要更高分辨率的暴露、血流动力学和肾功能数据来进一步确定该关联是否具有因果性。
