《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：Challenging the guidelines: longitudinal trends in left ventricular diameter and function in severe aortic regurgitation
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中文摘要翻译：
背景： 指南建议根据左心室（LV）功能或大小的进行性变化，对重度主动脉反流（AR）患者实施主动脉瓣置换术（AVR）。本研究旨在重新评估当前指南中关于常规实践中传统超声心动图测量的临床相关性。
方法： 对接受至少18个月系列超声心动图随访的重度A
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背景： 指南建议根据左心室（LV）功能或大小的进行性变化，对重度主动脉反流（AR）患者实施主动脉瓣置换术（AVR）。本研究旨在重新评估当前指南中关于常规实践中传统超声心动图测量的临床相关性。
方法： 对接受至少18个月系列超声心动图随访的重度AR患者进行回顾性分析。复合结局为症状驱动的AVR、急性心力衰竭住院或死亡。研究人员采用联合建模方法处理受试者内相关性和删失。
结果： 队列共纳入140例患者，中位随访时间为93个月（四分位距58–130）。左心室收缩末期内径（LVESD）和缩短分数（FS）显示出较小但具有统计学显著意义的纵向趋势，而左心室舒张末期内径（LVEDD）则未显示显著趋势。在三个分别调整了发病年龄和性别的联合模型中，较高的LVESD和LVEDD以及较低的FS均与复合事件风险增加相关。LVESD和LVEDD每增加1 mm，风险增加6%；FS每降低1%，风险增加12%。在10年内，仅8例（5.7%）患者预计会超过指南推荐的LVEDD阈值65 mm。发病年龄也是一个显著的危险因素，在三个平行的联合模型中，年龄每增加10岁，风险增加65%。
结论： 尽管LV参数在重度AR患者中具有强大的预后价值，但其随时间的变化幅度有限。LVEDD虽然与总体风险相关，但在大多数患者中并未随时间呈现可预测的或显著的扩张。AVR决策应基于全面的临床和容积评估，而非等待简单的线性进展达到指南阈值。
论文解读文章
一、研究背景与目的
慢性重度主动脉反流（AR）导致左心室（LV）容量负荷过重，进而引起进行性离心性肥厚和扩张以代偿升高的室壁应力。现行美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）和欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会（ESC/EACTS）指南建议，基于左心室功能或大小的进行性变化对重度AR患者实施主动脉瓣置换术（AVR）。具体指征包括：左心室射血分数（LVEF）进行性下降至低正常范围（55%–60%），以及左心室舒张末期内径（LVEDD）进行性增大超过65 mm。然而，既往仅有少数研究探讨了重度AR患者中这些参数随时间的变化情况及其与不良结局的关联。1980年Henry等对37例患者进行了平均34个月的随访，1991年Bonow等对104例重度AR且LVEF正常的患者进行了平均8年的系列超声心动图和放射性核素血管造影研究。在1991年的研究中，LVEDD的进展速率在稳定患者与发生不良结局的患者之间无显著差异，但LVESD在事件组的增加更为显著。鉴于上述研究空白，本研究旨在重新评估现行指南中关于标准超声心动图测量变化建议的临床相关性，具体探讨LVEDD、LVESD和缩短分数（FS）在纯慢性中重度及以上AR患者中随时间的变化趋势，并评估这些测量指标与不良临床结局的关联。
二、研究设计与方法
研究人员在一家大型三级医疗中心开展了回顾性队列研究，纳入1994年4月至2024年4月期间基线经胸超声心动图（TTE）显示中重度或重度AR、且在18个月以上时间内至少进行3次随访TTE的连续患者。排除标准包括合并超过轻中度主动脉瓣狭窄或二尖瓣疾病、主动脉夹层、既往瓣膜手术、肥厚型心肌病、复杂先天性心脏病或左心室辅助装置。最终纳入140例患者。主要复合结局包括症状驱动的AVR、急性心力衰竭住院或全因死亡。超声心动图测量在胸骨旁长轴切面传统基底水平进行，FS通过公式（LVEDD-LVESD）×100/LVEDD计算。统计分析采用联合建模方法（joint modeling approach），通过R软件JMbayes2包（版本0.5.7）实现，将重复超声心动图测量的线性混合效应模型与时间-事件数据的Cox比例风险模型相连接。分别针对FS、LVESD和LVEDD构建独立的联合模型，并调整性别和发病年龄。由于FS由LVEDD和LVESD计算得出，三者存在结构性依赖关系，故分别建模以避免多重共线性。纵向子模型纳入随访时间、性别和居中化发病年龄作为固定效应，以及患者特异性随机截距和斜率。生存子模型通过当前潜在标记值（即纵向子模型估计的同一时间点的患者特异性标记值）与纵向子模型连接。贝叶斯估计采用包默认先验分布，MCMC采样使用3条链，每条链15,000次迭代，前5,000次作为预热丢弃，每第5次迭代保留，共获得6,000个后验样本。收敛性通过Gelman-Rubin诊断评估。
三、研究结果
3.1 队列特征
队列共纳入140例患者，中位随访93个月（四分位距58–130），中位TTE检查次数为9次（四分位距6–13.5）。主动脉瓣形态为三叶瓣占49%，二叶瓣占28%，其余为其他或未知类型。发病年龄中位数为56岁（四分位距40–70），83%为男性。随访期间46例（33%）患者发生复合结局，其中15例死亡、19例症状驱动AVR、12例急性心力衰竭住院。另有38例因非症状性指征（如左心室扩张、LVEF下降、主动脉扩张）接受AVR，这些病例被作为删失处理。
3.2 以FS为纵向变量的联合模型
在纵向子模型中，56岁女性患者在基线TTE的预测FS为36.40%。随访时间效应为每月下降0.02%，具有统计学显著性，表明FS随时间呈轻度但显著的下降趋势。发病年龄与FS水平无显著关联，男性与女性之间的FS差异亦无统计学意义。在生存子模型中，当前FS水平与复合事件风险显著相关，FS每降低1%对应风险比（HR）约为1.13，即风险增加13%；FS降低4%对应HR为1.62。发病年龄同样为显著预测因子，每增加1岁风险增加5%，每增加10岁风险增加65%。性别与复合事件风险无显著关联。
3.3 以LVESD为纵向变量的联合模型
56岁女性患者在基线TTE的预测LVESD为34.67 mm，同龄男性为37.89 mm，男性显著高于女性约3.2 mm。随访时间效应为每月增加0.01 mm，具有统计学显著性，表明LVESD在长期随访中呈轻度但显著的增大趋势。发病年龄与LVESD水平无显著关联。在生存子模型中，LVESD每增加1 mm对应HR为1.06，即风险增加6%；每增加3 mm对应HR为1.20。发病年龄的效应与FS模型一致，性别仍无显著关联。
3.4 以LVEDD为纵向变量的联合模型
56岁女性患者在基线TTE的预测LVEDD为53.85 mm，同龄男性为58.04 mm，男性显著高于女性约4.2 mm。随访时间效应接近零且无统计学显著性，表明LVEDD在人群水平上随时间保持稳定，无一致的线性变化趋势。发病年龄与LVEDD水平无显著关联。在生存子模型中，LVEDD每增加1 mm对应HR为1.06，即风险增加6%；每增加3 mm对应HR为1.20。发病年龄的效应与前述模型一致，性别仍无显著关联。
四、讨论与结论
本研究发现，在分别构建的联合模型中，LVEDD、LVESD和FS均与不良结局显著相关，支持其在AR患者纵向评估中的预后价值。LVESD呈轻度但显著的增大趋势，FS呈轻度但显著的下降趋势，而LVEDD在人群水平上无一致变化。男性平均LVESD和LVEDD大于女性，但性别与复合结局风险无显著关联。发病年龄在所有模型中均为一致的显著预测因子，每增加10岁风险增加65%，提示老年患者若符合指南指征且无重大合并症，应考虑AVR。
基于模型预测，10年随访期间仅8例（5.7%）患者预计会超过LVEDD 65 mm阈值，其中仅1例为随访期间向上跨越阈值，其余为基线即高于阈值或呈下降趋势。这一发现对固定LVEDD阈值作为独立干预标准提出了质疑。研究局限性包括回顾性设计导致的超声心动图检查异质性、样本量较小限制了模型复杂度，以及多数患者缺乏MRI或双平面容积定量数据和精确LVEF测量。研究人员使用FS作为LVEF的连续替代指标。
结论：在真实世界中重度AR患者队列中，LVESD在长期随访中呈轻度但显著的增大，LVEDD无一致的人群水平变化，FS呈轻度但显著的下降。三者均与复合结局风险相关，但效应量较小且个体轨迹变异较大，提示AVR决策应基于全面的临床评估而非单一参数的简单变化。LVEDD超过65 mm作为唯一干预触发标准的实用性有限。
