《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Risk factors for persistent high-risk HPV infection and recurrence burden of vaginal infections in women with cervical low-grade squamous intraepithelial lesions: a retrospective cohort study
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背景：持续高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）感染驱动宫颈癌变，但决定宫颈低级别鳞状上皮内病变（LSIL）女性持续感染的因素仍未充分明确。该人群中需氧性阴道炎（AV）、细菌性阴道病（BV）和外阴阴道假丝酵母菌病（VVC）的纵向复发负担尚未被系统量化。目的：识别L
背景：持续高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）感染驱动宫颈癌变，但决定宫颈低级别鳞状上皮内病变（LSIL）女性持续感染的因素仍未充分明确。该人群中需氧性阴道炎（AV）、细菌性阴道病（BV）和外阴阴道假丝酵母菌病（VVC）的纵向复发负担尚未被系统量化。目的：识别LSIL女性持续HR-HPV感染的独立危险因素，并评估AV、BV和VVC的复发负担。研究设计：本回顾性队列研究纳入2021年1月至2025年8月在广东省妇幼保健院同期接受阴道微生态检测、HPV基因分型和宫颈细胞学检查的3,563例宫颈LSIL女性。患者分为持续组（n=919；同一HR-HPV亚型≥365天）和短暂组（n=2,644；>30天且<365天）。多因素logistic回归识别与持续感染相关的因素。负二项回归评估复发负担，以每100人年（PY）发病率密度表示。结果：校正后，年龄（每5岁：比值比（OR）=1.13，95%置信区间（CI）：1.09–1.17，P<0.001）、HPV-52/58（OR=1.65，95% CI：1.38–1.98，P<0.001）和多重HR-HPV感染（OR=1.50，95% CI：1.24–1.81，P<0.001）独立预测持续感染。BV（OR=0.69，95% CI：0.55–0.88，P=0.002）、中间型BV（OR=0.66，95% CI：0.52–0.84，P<0.001）和VVC（OR=0.75，95% CI：0.58–0.96，P=0.024）呈负相关。在持续感染女性中，AV复发负担最高（35.77/100 PY，95% CI：33.17–38.53），高于BV和VVC。持续感染与薄层液基细胞学（TCT）异常≥非典型鳞状细胞意义不明确（ASC-US）（OR=1.63，95% CI：1.40–1.91，P<0.001）及LSIL+病变（OR=1.48，95% CI：1.25–1.75，P<0.001）相关。结论：HPV-52/58、多重HR-HPV感染和年龄增长显著增加LSIL患者持续感染风险。BV和VVC与持续感染的负相关可能非因果，应谨慎解释。AV高复发负担强调需要同时针对病毒持续和阴道菌群失调的综合管理。这些发现支持基于基因型和微生态的风险分层。
研究背景：宫颈癌仍是全球女性癌症相关发病和死亡的重要原因，中国2022年报告约151,000例新发和56,000例死亡。持续高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV，与宫颈癌发生相关的高危型HPV）感染是宫颈癌变的主要驱动因素，占99%以上。尽管70–90%的HR-HPV感染在1–2年内自发清除，10–20%超过12个月持续，标志从宫颈低级别鳞状上皮内病变（LSIL，宫颈低级别鳞状上皮内病变）向高级别病变及浸润癌转变。LSIL患者标准化管理路径仍缺乏，持续与清除的决定因素尚未完全明确。中国女性中HPV-52/58流行且清除率较低，但其持续风险仍需量化。阴道微生态被认为是HPV感染动态的关键修饰因素，乳杆菌主导的阴道群落通过乳酸产生、过氧化氢分泌和免疫调节发挥保护作用；菌群失调，尤其细菌性阴道病（BV）和需氧性阴道炎（AV），与HPV易感增加和病毒清除延迟相关。现有研究多为横断面，不能建立菌群失调与持续感染的时间关系，且持续感染女性中AV、BV和外阴阴道假丝酵母菌病（VVC）的纵向复发负担尚未系统量化。
研究人员在广东省妇幼保健院开展回顾性队列研究，分析2021年1月至2025年8月的3,563例宫颈LSIL女性，识别持续HR-HPV感染的独立危险因素，并量化AV、BV和VVC的纵向复发负担。研究结论为：HPV-52/58、多重HR-HPV感染和年龄增长独立增加持续感染风险；BV、中间型BV和VVC与持续感染呈负相关，但可能非因果；持续感染女性中AV复发负担最高；持续感染与TCT≥ASC-US和LSIL+病变相关。该研究意义在于支持基于HPV基因型、年龄和阴道微生态状态的风险分层，并提示需同时关注病毒持续和阴道菌群失调的综合管理。
关键技术方法：研究人员采用回顾性队列设计，数据来源于广东省妇幼保健院2021年1月至2025年8月就诊女性，最终纳入3,563例宫颈LSIL患者；入组者同期完成阴道微生态检测、HPV基因分型和TCT。HPV基因分型采用实时荧光PCR检测15种HR-HPV、低危型和中间型；阴道微生态采用SHTARS/Comet平台，BV按Nugent评分分为正常、中间型和BV，AV按Donders标准诊断，VVC依据形态学；TCT按Bethesda系统分类。统计分析包括多因素logistic回归、负二项回归、以每100人年（PY）表示的发病率密度及多项敏感性分析。
结果部分（原文未设分标题，以下按原文段落主题归纳）：
研究人群与基线特征：通过纳入排除流程，从211,667条就诊记录、120,475名个体中最终纳入3,563名女性；919例（25.8%）为持续HR-HPV感染，2,644例（74.2%）为短暂感染。持续组年龄较大（37.74±10.48岁 vs 35.48±9.83岁，P<0.001）；HPV-52/58比例较高（51.4% vs 40.2%），其他HR-HPV比例较低（27.4% vs 37.7%），HPV-16/18比例相近（21.2% vs 22.1%）；多重HR-HPV感染更常见（26.0% vs 19.1%，P<0.001）。BV分布差异有统计学意义，持续组BV较低（16.1% vs 19.3%）、中间型BV较低（15.1% vs 17.1%），正常状态更常见（68.8% vs 63.7%）；AV无显著差异（23.5% vs 24.8%，P=0.440）；VVC较低（9.6% vs 13.5%，P=0.002）。
HR-HPV亚型分布：通过组间比较，HPV-52/58在持续组占最大比例且较短暂组高11.2个百分点；其他HR-HPV类型在持续组低10.3个百分点；HPV-16/18两组比例相近。
多因素logistic回归分析：通过多因素logistic回归校正年龄、HR-HPV亚型类别、HR-HPV感染数量、混合感染、AV、BV和VVC后，年龄（每5岁：OR=1.13，95% CI：1.09–1.17，P<0.001）、HPV-52/58（OR=1.65，95% CI：1.38–1.98，P<0.001）和多重HR-HPV感染（OR=1.50，95% CI：1.24–1.81，P<0.001）为持续感染的独立危险因素；BV（OR=0.69，95% CI：0.55–0.88，P=0.002）、中间型BV（OR=0.66，95% CI：0.52–0.84，P<0.001）和VVC（OR=0.75，95% CI：0.58–0.96，P=0.024）呈负相关；HPV-16/18呈非显著升高趋势（OR=1.21，95% CI：0.97–1.51，P=0.088）；混合感染（OR=1.04，95% CI：0.85–1.28，P=0.678）和AV（OR=1.11，95% CI：0.90–1.37，P=0.348）无独立关联。单因素分析还发现pH≥4.6、H
2O
2阴性、白细胞酯酶阳性、唾液酸酶阳性及LBG IIb–III等与持续感染相关（均P<0.05）。
阴道感染复发负担：在919例持续感染女性中，总观察人年为1,951.3；AV发病率密度最高，为35.77/100 PY（95% CI：33.17–38.53），其次为BV 18.09（95% CI：16.25–20.08）和VVC 17.94（95% CI：16.11–19.92）。AV至少一次发作383例（41.7%），其中174例（18.9%）复发；AV条件复发率（≥1次发作患者中的复发比例）为45.4%，高于BV的34.8%和VVC的28.9%。4年随访时全队列累积复发率AV为18.8%、BV为8.7%、VVC为7.1%；采用>60天和>90天新发事件阈值的敏感性分析排序一致。负二项回归显示，混合感染与BV复发负担较高相关（发病率比（IRR）=1.55，95% CI：1.15–2.10，P=0.004）；年龄每增加5岁与VVC复发负担较低相关（IRR=0.78，95% CI：0.72–0.84，P<0.001）；AV与混合感染呈非显著较高负担趋势（IRR=1.17，95% CI：0.90–1.51，P=0.235）。
TCT结果与持续感染关联：3,416/3,563例（95.9%）随访期间TCT可评估。持续组NILM较少（45.0% vs 58.3%，P<0.001），LSIL较多（27.0% vs 18.0%），HSIL/ASC-H+比例相近（5.9% vs 5.9%）。通过多因素logistic回归校正年龄、HPV基因型和阴道微生态参数后，持续感染与≥ASC-US（OR=1.63，95% CI：1.40–1.91，P<0.001）和LSIL+（OR=1.48，95% CI：1.25–1.75，P<0.001）独立相关，与HSIL/ASC-H+无显著相关（OR=0.91，95% CI：0.66–1.27，P=0.578）。
敏感性分析：通过多项限制性分析，HPV-52/58与持续感染的关联在原始模型、随访≥180天、随访≥365天、仅HR-HPV感染、单一HR-HPV感染及持续vs单次阳性比较中均保持一致（OR范围1.63–1.93，均P<0.001）；短暂vs单次阳性比较无显著关联（OR=1.09，95% CI：0.97–1.21，P=0.141），支持该关联对持续感染的特异性。针对BV/VVC负相关的偏倚分析显示，BV阳性女性复检更频繁；排除短间隔复检后，BV和VVC估计趋近无效并失去显著性，而HPV-52/58和多重感染估计基本不变。
讨论部分总结：主要结果总结指出，HPV-52/58、多重HR-HPV感染和年龄增长为持续HR-HPV感染的独立危险因素；BV、中间型BV和VVC呈负相关；持续感染女性中AV复发负担最高；持续感染与TCT≥ASC-US和LSIL+独立相关。在已发表文献背景下，HPV-52/58在中国女性中流行且自然清除率较低，本研究的敏感性分析支持该关联对持续感染的特异性；BV、中间型BV和VVC的负相关与多数既往研究不同，原文偏倚分析提示这些负相关更可能归因于检测时间偏倚和治疗相关行为，而非保护性生物学效应；排除短间隔复检后BV/VVC估计趋近无效，反向因果亦不能排除，约一半BV/中间型BV事件在基线已存在，且未测量因素如性行为、阴道冲洗、抗生素暴露和HPV疫苗接种状态可能造成残留混杂。AV在持续感染女性中的高复发负担为新发现，AV以局部强烈炎症和黏膜损伤为特征，原文指出其对HPV持续的促进作用似乎强于BV；AV条件复发率45.4%提示一旦在持续感染患者中形成AV，若无针对性干预则复发可能性高。TCT方面，持续感染与≥ASC-US和LSIL+相关而与HSIL/ASC-H+无关，符合LSIL阶段细胞学异常与HPV持续更密切相关的概念。优势包括大样本LSIL人群、多因素校正和敏感性分析、以及不同阴道感染类型复发负担的新量化。局限包括回顾性设计不能建立因果、单中心、治疗状态未系统采集、随访时间可能不足以捕获HSIL进展、HPV疫苗接种状态未采集、未进行16S rRNA测序，以及持续定义需≥365天观察窗可能引入不朽时间偏倚并用t0和限制性分析处理但无法完全消除。实践与未来研究意义包括：HPV-52/58或多重HR-HPV感染者可考虑将监测间隔缩短至6–12个月；将标准化阴道微生态检测纳入LSIL初始评估；AV治疗后确认微生物学治愈并在1–3个月随访，复发者考虑维持或预防策略；BV治疗不应作为促进HPV清除的策略；对年龄较大患者强调随访依从性；益生菌或益生元干预 currently 为研究性方向。
研究结论翻译：这项针对3,563例LSIL患者的回顾性队列研究显示，HPV-52/58、多重HR-HPV感染和年龄增长是持续HR-HPV感染的独立危险因素。BV、中间型BV和VVC与持续感染的负相关可能非因果，不应解释为保护作用，因为这些关联似乎反映检测时间偏倚和治疗相关行为。持续感染女性中AV复发负担高（35.77/100 PY）强调需要同时针对病毒持续和阴道菌群失调的综合管理策略。这些发现支持基于HPV基因型、年龄和阴道微生态状态的个体化监测策略，通过风险分层管理改善LSIL患者临床结局。
