非流行区日本神经病变患者中遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性的患病率、临床特征与基于神经科的筛查策略

《Frontiers in Neurology》：Hereditary transthyretin amyloidosis in peripheral neuropathy: prevalence, clinical features, and neurology-based screening in non-endemic Japan

　　

摘要 引言： 遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTRv）是一种由致病性TTR变异引起的进行性、可能致命的疾病。虽然它越来越多地被认识到是一种心脏疾病，但ATTRv最初可能表现为周围神经病。在日本非流行区的神经科门诊就诊的患者中，关于ATTRv患病率和临床特征的前瞻性数据仍然有限。 方法： 研究人员前瞻性地纳入了2020年至2025年间在日本一个非流行区的神经科门诊连续评估的130例疑似周围神经病患者。通过对外周血获取的基因组DNA进行双向Sanger测序，分析了整个TTR编码区。同时评估了临床、神经学和心脏方面的发现。 结果： 在三例患者（3/130, 2.31%；确切95% CI, 0.5–6.6%）中鉴定出了致病性TTR变异：ATTRV122I [p.(Val142Ile)]、ATTRI127V [p.(Ile147Val)]和ATTRV30M [p.(Val50Met)]。其中两个变异是与日本流行区无关的非V30M变异。所有三例患者均为晚发性疾病，无家族史，神经系统表现从已确定的轴索性或混合性多发性神经病到早期的轻度受累不等。所有三例患者均证实有心脏淀粉样变性受累，包括一例超声心动图结构正常的患者。在所有三例ATTRv患者（3/3, 100%）中都观察到了低电压心电图，而在有可用心电图数据的95例变异阴性患者中，仅有5例（5.3%）观察到该现象。 讨论： 在一个日本非流行区的神经科门诊中，因疑似周围神经病而接受评估的患者中，ATTRv的检出率为2.31%，这一频率与欧洲队列报告的相当。这些发现强调了即使在没有家族史或居住于流行区的患者中，对于不明原因的进行性神经病，考虑ATTRv的重要性，并支持在出现临床警示信号时尽早进行TTR基因检测。在所有三例ATTRv患者中均观察到低电压心电图，这表明心电图可能为隐匿性心脏受累提供一个补充线索。然而，这一发现是初步的和假设生成的，需要在更大规模、独立的、前瞻性队列中进行验证。

论文解读：非流行区日本神经病变患者中遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性的患病率、临床特征与基于神经科的筛查策略

1. 研究背景与目的

遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTRv）是由TTR基因致病性变异引起的一种进行性、常染色体显性遗传的全身性疾病，可导致周围神经、自主神经、心脏等多器官功能障碍。近年来，ATTRv作为一种心脏疾病的认知度日益提高，但其初始表现常为周围神经病。随着疾病修正疗法（如转甲状腺素蛋白四聚体稳定剂tafamidis和RNA干扰药物patisiran、vutrisiran）的出现，早期确诊对改善预后至关重要。

在日本，已知有两个主要的流行区（熊本和长野），早发型病例多集中于此，而晚发型病例则在全国范围内均有报告，且常无明显家族史。然而，针对日本非流行区神经科门诊患者中ATTRv患病率的系统性前瞻性数据十分匮乏。大多数周围神经病患者首诊于神经科，但心脏评估（如超声心动图）并非初诊常规。若神经科医生未能从神经系统表现中怀疑ATTRv，诊断可能会延迟。因此，本研究旨在：（1）确定日本非流行区神经科门诊中，因疑似周围神经病就诊患者的ATTRv患病率；（2）描述所识别患者的临床特征；（3）探讨在神经科易于获得的检查（如心电图）能否为未来的筛查策略提供线索。

2. 主要关键技术方法

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  研究设计与样本队列：单中心前瞻性观察研究。纳入2020年至2025年间圣玛丽安娜大学医院神经科登记的1910名患者中的连续130例疑似周围神经病患者，来源为非流行区日本。
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  基因分析方法：提取外周血基因组DNA，采用位于侧翼内含子序列的引物对TTR基因的全部四个外显子进行聚合酶链反应扩增，产物经纯化后，使用正向和反向引物进行双向Sanger测序。将序列与参考序列（NM_000371.4）比对以鉴定致病性变异。
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  临床评估方法：收集患者的临床、神经学及心脏检查数据，包括神经传导研究（NCS）、心电图（ECG）和超声心动图。回顾性计算了Tozza等人的复合临床-电生理评分。

3. 研究结果

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  3.1 队列特征：130名患者中，男性占56.2%（73人），平均发病年龄61.1岁。最常见的诊断为慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）（27.7%），其次为肌萎缩侧索硬化症（ALS）（13.8%）。通过神经传导研究，46.1%的患者表现为轴索性神经病，37.5%表现为脱髓鞘性神经病。心电图和超声心动图分别在98名（75.4%）和97名（74.6%）患者中完成。
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  3.2 TTR变异的鉴定：在130名患者中，有3名（2.31%；95% CI, 0.5–6.6%）携带致病性TTR变异，即ATTRV122I、ATTRI127V和ATTRV30M。排除18名ALS患者后，患病率为2.68%。所有3名患者均为晚发型，无家族史，从症状出现到基因诊断的时间间隔为4-7年。两名患者（病例1和2）患有已确立的进行性轴索或混合性多发性神经病，而病例3仅有早期、轻微的神经病变，表现为双侧正中神经远端潜伏期延长（腕管综合征模式）和振动觉减退。所有三名患者均有自主神经功能障碍、步态不稳和低或偏低的身体质量指数。
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  3.3 病例展示：
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    病例1 (ATTRV122I)：82岁女性，糖尿病病史，以四肢麻木为主诉。从出现垂头（颈伸肌无力）到确诊历时7年。检查显示轻度不对称性无力、手套袜套样感觉异常、尿频。心电图示低电压，超声心动图示向心性左心室肥厚，符合心脏淀粉样变性，但^99mTc-PYP闪烁扫描阴性。心内膜心肌活检证实淀粉样沉积。
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    病例2 (ATTRI127V)：62岁男性，高血压病史，以肢体麻木和体重减轻为主诉。从症状出现到确诊历时4年。检查显示远端为主的无力、感觉异常、严重体位性低血压。神经传导研究示轴索性改变，腓肠神经活检示重度轴索丢失。心电图示低电压，超声心动图结构正常，但^99mTc-PYP闪烁扫描显示2级摄取，提示心脏淀粉样变性。
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    病例3 (ATTRV30M)：83岁男性，高血压病史，以反复眩晕、耳鸣、听力过敏、体位性低血压和步态不稳为主诉。该患者通过心脏病学发起的闪烁扫描路径被发现。从症状出现到确诊历时4年。神经检查仅见左下肢振动觉减退，神经传导研究示双侧正中神经腕管综合征模式。心电图示完全性右束支传导阻滞和低电压，超声心动图示弥漫性室壁增厚。^99mTc-PYP闪烁扫描显示3级摄取。
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  组间比较：与变异阴性组相比，3名ATTRv阳性患者的平均发病年龄更高（71.0岁 vs. 60.9岁）。低电压心电图在ATTRv阳性患者中为100%（3/3），而在有可用心电图数据的95名阴性患者中仅为5.3%（5/95）。自主神经功能障碍在阳性组中为100%（3/3），在阴性组中为36.2%（46/127）。Tozza复合评分≥5的比例在阳性组为66.7%（2/3），在阴性组为30.3%（37/122）。

4. 讨论与结论总结

讨论部分总结：本研究在日本非流行区神经科门诊中发现了2.31%的ATTRv患病率，与欧洲队列的报告相当。所有3名患者均为晚发型、无家族史，且携带的变异中有两种是非流行区常见的V30M变异。关键发现是，所有3名患者均存在心脏淀粉样变性受累的证据，且均在心电图上表现为低电压，其中一名患者超声心动图结构正常。这提示，在神经科门诊中，当患者出现不明原因进行性神经病并伴有警示信号（如自主神经功能障碍、步态不稳、低体重、双侧腕管综合征等）时，应高度怀疑ATTRv。研究人员提出，TTR基因检测应作为一线诊断手段，而同步进行的12导联心电图可能为识别隐匿性心脏受累提供一个廉价且易得的补充线索。然而，研究者强调，由于样本量极小（仅3例阳性患者），这一心电图观察结果是初步的、假设生成的，其敏感性虽为100%但置信区间极宽（29.2-100%），不能用于排除ATTRv。该研究的局限性包括单中心设计、样本量小、心脏检查非强制性执行导致的潜在选择偏倚，以及Sanger测序无法检测拷贝数变异等。

研究结论部分翻译：在日本的一个非流行区，前瞻性地在130名因疑似周围神经病而接受评估的患者中，有2.31%（3/130）发现了致病性TTR变异，这一频率与欧洲队列相当，并且其中两个变异是与日本流行区无关的非V30M变异。所有三名患者均为晚发性疾病，无家族史，表现出自主神经功能障碍和步态不稳，并且在神经系统或超声心动图表现轻微时，也已存在心脏淀粉样变性受累和低电压心电图。这些发现支持，即使在非流行区，对于出现不明原因进行性神经病和警示信号的患者，应将伴随遗传咨询的TTR基因检测置于诊断流程的首位。在所有三名患者中一致存在的低电压心电图是一个初步的、假设生成的观察结果，表明同步进行的简单心电图可能为隐匿性心脏受累提供补充线索；这必须在更大规模、独立的前瞻性队列中得到证实。