《Frontiers in Neuroscience》：Microglia in the neurogenic niche: emerging roles of immunometabolism
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成人神经发生受到神经发生龛的动态调控，然而其重塑机制尚未完全阐明。当前研究已越来越多地从神经干细胞的内在特性拓展至神经发生所发生的更广泛微环境，其中小胶质细胞逐渐被认为是神经发生龛的重要调节者。本综述基于抑郁症和衰老等病理情境，系统描述了神经发生龛失调的特征，
成人神经发生受到神经发生龛的动态调控，然而其重塑机制尚未完全阐明。当前研究已越来越多地从神经干细胞的内在特性拓展至神经发生所发生的更广泛微环境，其中小胶质细胞逐渐被认为是神经发生龛的重要调节者。本综述基于抑郁症和衰老等病理情境，系统描述了神经发生龛失调的特征，并综合阐述了小胶质细胞调节神经发生效率的机制。特别强调了免疫代谢（immunometabolism）在塑造小胶质细胞功能状态及随后的龛重塑中的作用。研究人员提出，小胶质细胞的免疫代谢状态可能作为脑内病理扰动与神经发生龛重塑之间联系的重要界面，为理解不同病理情境下神经发生衰退提供一个概念框架。
1 引言
成年神经发生（adult neurogenesis）存在于哺乳动物的室管膜下区和颗粒下层，但其对人类脑稳态的确切贡献仍存争议。该过程涉及神经干细胞（neural stem cells, NSCs）的激活、分化以及新生神经元整合到参与记忆和情绪调控的认知环路中。当前的范式越来越将外源性神经发生龛视为超越内在细胞机制的成年神经发生重要调节者。该龛由神经元、血管和胶质细胞组成，调控NSC的静息、命运特化和存活。因此，神经发生的波动往往反映持续的微环境重塑，而非孤立的NSC内在改变。作为常驻免疫细胞，小胶质细胞是神经发生龛的重要调节者，通过炎症、营养和突触信号影响神经发生。新近证据表明，小胶质细胞的免疫代谢状态与其功能调控密切相关，但这些代谢变化也可能通过改变局部微环境影响神经发生龛重塑，尽管这一潜在联系尚待确立。本综述探讨了小胶质细胞免疫代谢在神经发生龛重塑中的作用，重点关注抑郁症和衰老，总结了这些条件下的龛变化，讨论了连接小胶质细胞免疫代谢与龛重塑的潜在机制及其治疗意义。
2 神经发生障碍中的龛失调
受损的神经发生既涉及NSC的内在改变，也涉及神经发生龛的失调，而非孤立的NSC功能变化。小胶质细胞的免疫代谢和功能改变可能促成抑郁症和衰老中的神经发生龛重塑。
2.1 抑郁症中的炎性龛重塑
海马神经发生受损与抑郁症的病理生理学有关。慢性应激抑制颗粒下层的神经发生，而神经发生的恢复可改善抑郁样行为和认知缺陷。这种损伤涉及全局性的龛失调，小胶质细胞是改变微环境的重要调节者。生理状态下，小胶质细胞通过监视、吞噬、突触修剪和神经营养分泌维持龛稳态。慢性应激可打破这一平衡，表现为海马脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）和胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1, IGF-1）表达降低、炎性细胞因子升高以及小胶质细胞相关标志物改变。抑郁症中的小胶质细胞可能表现出改变的免疫相关特征，转录组分析显示免疫抑制表型，伴随补体信号和吞噬等效应功能的差异调控。小胶质细胞的代谢重编程涉及糖酵解增强、线粒体功能障碍和氧化应激升高，这些代谢改变与小胶质细胞功能状态变化相关，可能促成神经发生龛重塑和神经发生受损。产后抑郁症也可能涉及类似机制。
2.2 脑衰老中的龛耗竭
衰老损害成年神经发生，表现为NSC激活减少和新生成神经元数量下降，这与NSC内在调控机制的变化有关。与抑郁症中形成炎性龛不同，衰老的小胶质细胞可能表现出维持稳态能力的渐进性下降，其监视、迁移和吞噬功能受损，对局部微环境变化的适应性降低，从而逐渐丧失维持神经发生龛的能力。这种功能衰退与免疫代谢失调密切相关，衰老小胶质细胞常呈现线粒体功能障碍、三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）产生减少、活性氧（reactive oxygen species, ROS）积累、代谢灵活性下降，以及异常葡萄糖代谢和脂滴积累。总之，年龄相关的神经发生衰退与小胶质细胞稳态功能和免疫代谢失调的进行性损害有关，这可能促成神经发生龛支持的恶化。
3 小胶质细胞对神经发生龛的免疫代谢调控
小胶质细胞通过协调功能调控神经发生龛，包括吞噬、突触重塑、神经营养信号和细胞外囊泡（extracellular vesicle, EV）介导的通讯。这些功能与小胶质细胞动态且依赖于情境的免疫代谢状态密切相关。小胶质细胞与星形胶质细胞及其他细胞群在神经发生龛内相互作用。
3.1 小胶质细胞的免疫代谢状态与功能
小胶质细胞功能与其代谢状态紧密耦合。生理条件下，小胶质细胞主要依赖线粒体氧化磷酸化（oxidative phosphorylation, OXPHOS）满足持续环境监视和稳态调控的能量需求。病理刺激可诱导代谢重编程伴随小胶质细胞功能状态的改变，增强的糖酵解活性通常与促炎反应相关，而线粒体代谢功能与小胶质细胞功能状态和炎症调控密切相关。多种分子通路参与代谢与小胶质细胞功能的耦合，包括HIF-1α、PI3K/AKT/mTOR、NF-κB、MyD88和氧化还原调控通路。
3.2 小胶质细胞龛功能的免疫代谢调控
小胶质细胞免疫代谢状态的功能后果通过其对关键过程的影响显现，包括吞噬、突触重塑以及神经营养和EV介导的信号传导。
3.2.1 吞噬与龛稳态
成年神经发生中大量新生细胞经历程序性死亡，小胶质细胞快速识别和吞噬凋亡细胞及碎片对于维持龛稳态至关重要。小胶质细胞吞噬不仅限于被动清除，还能诱导转录程序改变分泌组并调节成年海马神经发生。社会挫败应激小鼠中，小胶质细胞对NSC的吞噬增加导致海马神经发生受损。这些吞噬功能依赖足够的细胞生物能量能力。
3.2.2 突触修剪与回路整合
小胶质细胞通过活性依赖性突触修剪参与神经回路优化，补体蛋白可标记特定突触促进消除。抑郁症模型中补体C3/CR3激活与异常小胶质细胞介导的突触修剪和突触蛋白表达降低相关。小胶质细胞介导的突触重塑可能连接神经发生与功能性回路重组，促进新生神经元整合。
3.2.3 神经营养与细胞外囊泡信号
小胶质细胞通过BDNF和IGF-1等神经营养因子调控神经发生，而持续的小胶质细胞激活和促炎细胞因子产生与海马神经发生受损相关。线粒体功能障碍与IGF-1和BDNF表达降低有关，促进线粒体生物合成可增强修复性小胶质细胞标志物和BDNF分泌。此外，小胶质细胞利用EV进行细胞间通讯，生理条件下分泌促神经发生的EV，病理条件下EV分子货物改变可能导致神经发生受损。
3.3 神经发生龛的代谢与线粒体重塑
代谢和线粒体扰动可改变神经发生龛的细胞外环境。动力相关蛋白1（dynamin-related protein 1, Drp1）调控线粒体分裂并与小胶质细胞炎症反应相关。线粒体复合物I介导的反向电子转运加速ROS生成，过度ROS可直接损伤神经组织并抑制NSC增殖和分化。代谢中间产物如乳酸、琥珀酸和酮体可作为信号分子调节氧化还原状态、表观遗传修饰和细胞信号通路。
3.4 神经发生龛的多细胞免疫代谢重塑
小胶质细胞与星形胶质细胞、NSC、神经元等相互作用创造动态环境，其中炎症、营养、代谢和胞外信号过程紧密相连。现有证据未建立从特定小胶质细胞代谢状态到特定神经发生结局的单一线程通路，但小胶质细胞免疫代谢可能代表连接小胶质细胞功能状态与多细胞龛重塑的重要调控界面。
4 靶向小胶质细胞免疫代谢
改善线粒体功能是干预小胶质细胞免疫代谢的重要策略，包括增强线粒体生物合成、平衡线粒体动力学或促进受损线粒体清除。代谢感知通路如AMPK、mTOR、SIRT1和PGC-1α为调节小胶质细胞免疫代谢状态提供关键节点。龛交互调节强调重建NSC与小胶质细胞间的通讯网络，小胶质细胞来源的外泌体可通过递送促神经发生的miRNA促进NSC分化为神经元。
5 结论
成年神经发生是由龛微环境中多细胞相互作用塑造的动态过程，小胶质细胞作为中枢调节者通过功能状态影响微环境稳态。免疫代谢是小胶质细胞活动与龛重塑之间的重要联系，可为理解衰老和抑郁症等病理情境下的龛耗竭和神经发生衰退提供概念框架。解析小胶质细胞代谢亚群的时空动态仍是关键挑战，未来需利用空间转录组学和先进代谢谱分析技术阐明这些调控机制。
