《Frontiers in Genetics》：Inherited metabolic diseases mimicking hereditary spastic paraplegia: a cohort of ten Egyptian patients
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摘要专业翻译
背景： 先天性代谢错误（Inborn Errors of Metabolism，IEMs）是儿童和成人痉挛性截瘫的一种罕见且常被低估的病因。由于神经元和皮质脊髓束具有高能量需求和长轴突的特点，其对代谢缺陷尤为敏感。因此，多种潜在可治疗的神经代谢性
摘要专业翻译
背景： 先天性代谢错误（Inborn Errors of Metabolism，IEMs）是儿童和成人痉挛性截瘫的一种罕见且常被低估的病因。由于神经元和皮质脊髓束具有高能量需求和长轴突的特点，其对代谢缺陷尤为敏感。因此，多种潜在可治疗的神经代谢性疾病可模拟纯型或复杂型遗传性痉挛性截瘫（Hereditary Spastic Paraplegia，HSP）。尽管痉挛是共同的核心特征，但这些疾病在遗传病因、代谢谱、临床表现和治疗反应方面存在差异。
方法： 研究人员采用临床评估、生化检测和分子诊断相结合的综合方法，对10例以痉挛性截瘫为核心临床特征的埃及患者进行了研究。
结果： 研究人员在9个致病基因（SLC25A15、MTHFR、ARG1、OPA3、MOCS2、ETHE1、PANK2、C19orf12和MTR）中鉴定出3个致病性、4个意义未明变异（Variant of Uncertain Significance，VUS）和4个可能致病性变异，包括8个纯合基因型和2个复合杂合基因型，其中7个为新发变异。患者年龄范围为1.9至17岁，症状发作中位年龄为1.8岁，诊断中位年龄为9.25岁。大多数患者（80%）出生于近亲婚配家庭。步态障碍/痉挛是最常见的首发表现（分别为90%和100%）。代谢谱异常见于5/10例（50%）。
结论： 研究结果强调了综合代谢与基因组学检查在不明原因痉挛性截瘫中的价值。早期分子诊断可实现精确的疾病识别、靶向治疗和改善预后。
论文解读
一、研究背景与目的
遗传性痉挛性截瘫（HSP）是一组异质性遗传性神经退行性疾病，以进行性下肢痉挛和无力为特征，源于皮质脊髓束功能障碍。多种先天性代谢错误（IEMs）可表现为纯型或复杂型HSP样表型，且属于潜在可治疗性疾病。可模拟HSP的神经代谢疾病包括生物素酶缺乏症、高鸟氨酸血症-高氨血症-高同型瓜氨酸血症（HHH）综合征、精氨酸酶缺乏症、亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症、脑腱黄瘤病、1型葡萄糖转运体缺乏症、异染性脑白质营养不良、X连锁肾上腺脑白质营养不良及多巴反应性肌张力障碍等。由于单纯依靠临床特征往往不足以鉴别这些疾病，需进行全面的生化和分子评估。早期识别至关重要，因为饮食治疗、酶替代和辅因子补充等靶向干预可改善预后。本研究旨在强调代谢评估和基因检测（包括全外显子测序）在不明原因痉挛性截瘫患者中的作用。
二、研究设计与方法
这是一项横断面研究，纳入2025年11月至2026年4月期间在埃及艾因夏姆斯大学医学遗传学系代谢门诊就诊的10例埃及患者，该中心是埃及最大的国家代谢转诊中心之一。纳入标准为各年龄段、两性均可，以进行性痉挛性截瘫为主要临床特征，下肢痉挛为突出表现。排除标准包括提示颈椎病或神经根病的病史、糖尿病、高血压或心肝肾疾病等系统性疾病、既往脑或脊髓外伤、手术或感染，以及其他原因导致的痉挛性截瘫（包括脊髓梗死、多巴反应性肌张力障碍、脊髓畸形或多发性硬化、血管炎等炎症性疾病）。临床评估包括详细病史、家族史、人体测量和神经系统检查。代谢检查包括血浆总同型半胱氨酸、甲基丙二酸、氨、维生素B12和串联质谱分析。分子检测方面，对疑似尿素循环障碍的患者使用CentoMetabolic? MOx panel（包含206个基因的NGS拷贝数变异分析），对无诊断线索或疑似panel未覆盖的神经代谢疾病的患者进行全外显子测序（WES）。WES覆盖RefSeq编码外显子的>98%（基于GRCh37/hg19参考基因组），并包含线粒体基因组。变异按照美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）标准进行解读，并通过Sanger测序进行分离分析。
三、研究结果
患者临床特征： 患者年龄范围为1.9至17岁，症状发作中位年龄为1.8岁，诊断中位年龄为9.25岁。80%（8/10）的患者出生于近亲婚配家庭。步态障碍和痉挛是最常见的首发表现（分别为90%和100%），其次为精神运动发育倒退和认知障碍（各40%）。其他表现包括蛋白厌恶（30%）、言语问题（30%）、精神问题（10%）、眼科/眼底异常（30%）和皮肤表现（10%）。代谢谱异常见于50%（5/10）的患者。
分子遗传学结果： 所有病例均通过WES（80%）或CentoMetabolic panel（20%）获得遗传学诊断。在9个致病基因中鉴定出11个变异，包括3个致病性、4个可能致病性和4个VUS，其中7个为新发变异。8例患者为纯合变异，2例为复合杂合变异。具体包括：HHH综合征（SLC25A15 c.788delinsAAG，可能致病）、MTHFR缺乏症（MTHFR c.560G>T，VUS）、精氨酸酶1缺乏症（ARG1 c.947G>A，可能致病，2例同胞）、Costeff综合征（OPA3 c.134C>G，VUS）、钼辅因子缺乏症B型（MOCS2 c.3G>A，致病）、乙基丙二酸脑病（ETHE1 c.406A>G可能致病+c.121G>C VUS，复合杂合）、泛酸激酶相关神经退行性疾病（PANK2 c.1594C>T，VUS）、线粒体膜蛋白相关神经退行性疾病（C19orf12 c.204_214del，致病）以及甲硫氨酸合酶缺乏症（MTR c.3518C>T致病+c.412del可能致病，复合杂合）。
治疗与随访： 多种疾病为可治疗性疾病。HHH综合征患者经蛋白限制、苯甲酸钠、L-精氨酸和巴氯芬治疗后临床稳定并轻度改善痉挛。MTHFR缺乏症患者经甜菜碱治疗后同型半胱氨酸从288 μmol/L降至114 μmol/L，生化改善且临床稳定。ARG1-D两例患者经严格蛋白限制后血浆精氨酸显著下降（分别从682和590 μmol/L降至131 μmol/L），认知、言语和发育改善。钼辅因子缺乏症B型患者经蛋白限制饮食及抗癫痫、抗肌张力障碍药物治疗后癫痫控制改善并逐渐获得新发育里程碑。乙基丙二酸脑病患儿经L-肉碱、核黄素、辅酶Q10、碳酸氢钠和甲硝唑治疗后逐渐获得发育进步。甲硫氨酸合酶缺乏症患者经羟钴胺、无水甜菜碱、L-肉碱和叶酸治疗后生化改善、色素沉着消退且学业进步。
四、讨论与结论
讨论要点： 本队列观察到显著的诊断延迟，分子确诊往往在神经功能进行性恶化多年后才实现，部分原因是当地医院基因组检测成本高且可及性有限。近亲婚配率高可能促成了常染色体隐性神经代谢疾病的主导地位，这一模式在埃及和中东人群中常见。尿素循环障碍（HHH综合征和ARG1-D）是重要的可治疗HSP模拟疾病亚组，即使特异性代谢检查无异常也应纳入鉴别诊断。MTHFR缺乏症表现为HSP样表型伴认知异常和高同型半胱氨酸血症，甜菜碱治疗有效。Costeff综合征即使尿有机酸分析正常也不能排除诊断。钼辅因子缺乏症B型可表现为迟发性表型。乙基丙二酸脑病即使生化标志物正常也应考虑。NBIA疾病（PKAN和MPAN）需结合特征性MRI表现和靶向基因检测。cblG型同型半胱氨酸尿症表现多样，应重视不明原因神经疾病中的同型半胱氨酸检测。
结论翻译： IEMs是一组关键的潜在可治疗HSP模拟疾病，对于进行性痉挛和不明原因神经特征的患者应考虑这些疾病。早期代谢和分子评估对于及时诊断、治疗干预和改善神经预后至关重要。本研究的局限性在于鉴定出VUS；尽管所有VUS均得到一致的临床、生化和/或神经影像学发现支持，但仍需进一步的功能和分离研究以确定致病性。尽管如此，这些发现可能有助于未来的变异重新分类。
