《Frontiers in Neurology》：Cerebellar lobular morphometry in trigeminal neuralgia: cross-sectional and exploratory postoperative analyses
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背景： 三叉神经痛（trigeminal neuralgia，TN）的小脑形态计量学发现不一致，且小叶体积和皮层厚度的特征描述尚不充分。研究人员比较了TN患者与健康对照（healthy controls，HCs）之间的小脑小叶形态计量学差异，并探索了术后变化。
背景： 三叉神经痛（trigeminal neuralgia，TN）的小脑形态计量学发现不一致，且小叶体积和皮层厚度的特征描述尚不充分。研究人员比较了TN患者与健康对照（healthy controls，HCs）之间的小脑小叶形态计量学差异，并探索了术后变化。
方法： 研究纳入86例TN患者和40例HCs；其中49例患者拥有配对的手术前和手术后磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）。采用DeepCERES量化12个小脑区域的双侧体积和MRI-derived平均皮层厚度。横断面回归模型调整年龄（线性和二次项）和性别；体积模型额外调整颅内体积（intracranial volume，ICV）。纵向变化采用配对t检验评估。对每项指标的12项检验分别进行错误发现率（false discovery rate，FDR）校正。
结果： 在横断面分析中，经FDR校正后，未发现区域性或全脑小脑体积差异具有显著性。TN患者Lobule IV和Lobule VI的MRI-derived平均皮层厚度高于HCs。Lobule IV调整后差异为0.104 mm（95%置信区间[confidence interval，CI]，0.040–0.168；q = 0.020），Lobule VI为0.071 mm（95% CI，0.021–0.121；q = 0.036）。Lobule IV差异在所检验的年龄模型中均显著，而Lobule VI结果对年龄建模方式敏感。在49例具有配对MRI的患者中，术后Lobules IV–VI、VIIb、VIIIa和VIIIb体积增加，Lobules IV–VI厚度增加（所有q < 0.05）。在这些区域中，个体百分比变化的平均值范围为体积0.86%至1.69%，厚度1.38%至3.00%。在调整ICV和自动化质量评分变化的敏感性模型中，六个体积增加中的三个和所有三个厚度增加在FDR校正后仍显著。
结论： TN患者Lobule IV和Lobule VI的MRI-derived皮层厚度高于HCs，其中Lobule IV的证据最为一致。未检测到小脑体积的显著组间差异。术后多个小叶体积和厚度的增加属于探索性发现，其生物学意义有待进一步研究。
三叉神经痛小脑形态计量学研究解读
一、研究背景与科学问题
三叉神经痛（trigeminal neuralgia，TN）是一种以三叉神经分布区反复发作的短暂剧烈电击样疼痛为特征的颅面神经病理性疼痛疾病。经典TN与三叉神经根进入区的神经血管压迫（neurovascular compression，NVC）相关，但影像学上的压迫程度与疼痛强度、发作特征或治疗结局并不一致，提示局部NVC本身可能无法完全解释TN的临床异质性。既往多模态磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）研究报道了TN患者丘脑、岛叶、扣带回、基底节、感觉运动皮层和前额叶皮层等区域的灰质形态、白质微结构和功能连接异常，但受累区域和变化方向在不同研究间差异较大，其中小脑的发现尤其不一致。部分单中心研究报告小脑灰质体积减少或其他小脑结构异常，而仅限于TN的荟萃分析未发现一致的小脑结构异常。因此，TN患者是否存在小脑形态计量学差异以及这些差异如何分布仍不清楚。
不同小脑区域功能各异，整体体积测量可能掩盖区域性形态差异。前叶主要参与感觉运动和躯体感觉处理，而Crus I和Crus II等后部区域更多参与认知和情感过程。健康志愿者研究表明，伤害性三叉神经刺激可激活多个小脑小叶，不同三叉神经分支和枕神经支配区域可诱发躯体定位组织的小脑反应。这些发现为在小叶水平检验TN相关形态计量学提供了功能解剖学依据。既往TN形态计量学研究多采用全脑基于体素的形态计量学（voxel-based morphometry，VBM）或大脑皮层表面分析，少有研究专门量化小脑小叶，皮层厚度研究也主要集中于大脑皮层。CERES和DeepCERES可自动分割小脑小叶并从MRI提供小叶体积和平均皮层厚度估计，使两种指标能够同时检验。
二、研究设计与方法
研究人员对OpenNeuro ds005713公开数据集进行了二次分析，合并1.0.1和2.0.2版本并按参与者标识符去除重复记录。最终基线样本包括86例TN患者和40例健康对照（healthy controls，HCs），其中49例TN患者拥有可用的配对术前和术后MRI。排除标准包括无可用基线MRI或基本人口学信息、合并三叉神经自主神经性头痛或既往TN相关手术、存在可能影响小脑分割或形态测量的结构性、血管性或占位性颅内异常，以及Fazekas 3级白质病变。
所有MRI均在3.0-T Philips Ingenia扫描仪上采集，使用16通道头线圈，高分辨率矢状三维T1加权图像采用快速场回波序列，采集体素大小为1.0 mm各向同性，并通过插值重建至约0.5 mm各向同性分辨率。所有纳入的T1加权图像均使用volBrain平台上的DeepCERES v1.1进行处理，术前和术后图像独立处理。DeepCERES的主要处理步骤包括去噪、仿射配准至蒙特利尔神经学研究所152（MNI152）标准空间、N4偏置场校正、强度归一化和颅内腔分割，然后通过超分辨率重建0.5 mm各向同性T1加权图像并生成合成T2加权图像和受试者特异性多图谱先验，输入集成分割模型产生小脑灰质、白质和双侧小叶标签。研究提取了12个小脑区域的双侧总体积和平均厚度、估计颅内体积（intracranial volume，ICV）以及全小脑、小脑灰质和小脑白质的绝对体积。12个区域包括Lobules I–II、Lobule III、Lobule IV、Lobule V、Lobule VI、Crus I、Crus II、Lobule VIIb、Lobule VIIIa、Lobule VIIIb、Lobule IX和Lobule X。两名研究人员独立审查原始T1加权图像和DeepCERES分割结果，评估运动伪影、图像对比度和小脑及灰白质边界清晰度。
统计分析在R 4.6.0中进行。横断面体积模型包括组别、线性和二次年龄项、性别和ICV；厚度模型使用相同设定但不含ICV。线性回归的p值和95%置信区间（confidence interval，CI）使用异方差一致（HC3）标准误计算，采用Benjamini–Hochberg方法控制错误发现率（false discovery rate，FDR），校正后p值报告为q值。纵向分析使用配对t检验，变化定义为术后减术前测量值。敏感性分析包括替代年龄模型、额外调整ICV或自动化质量评分、Wilcoxon符号秩检验、留一分析和自举重采样。
三、主要研究结果
参与者特征： 横断面分析纳入126名参与者，TN组平均年龄58.4±12.0岁，HC组56.9±7.0岁，女性分别占60.5%和55.0%。TN组中位病程6年，64.0%为右侧疼痛，91.9%为纯阵发性疼痛，97.6%接受药物治疗，84.7%使用含卡马西平方案。TN组DeepCERES自动化质量评分低于HC组。
横断面小脑形态学： 在主要调整模型中，TN患者Lobule IV（调整后差异0.104 mm；95% CI，0.040–0.168；q = 0.020）和Lobule VI（0.071 mm；95% CI，0.021–0.121；q = 0.036）的双侧平均皮层厚度高于HCs。其余10个区域的厚度差异未达到FDR阈值。12个区域、全小脑、小脑灰质或小脑白质的体积组间差异经FDR校正后均不显著。
临床关联和偏侧性： TN组内，病程、疼痛侧和Sindou分级与双侧区域体积或平均厚度经FDR校正后无显著关联。探索性偏侧性分析未发现与疼痛侧相关的体积或厚度不对称达到校正显著性阈值。
配对亚组临床结局： 49例配对MRI患者中，33例接受微血管减压术（microvascular decompression，MVD），16例接受经皮介入治疗（percutaneous intervention，PI）。26例有术后疼痛和临床随访记录，术前一周平均疼痛评分中位数为5，80.8%患者术后即刻疼痛减轻记录为100%。首次临床随访平均在术后208.3天，第二次电话随访平均在术后583.9天，87.5%患者疼痛数字评分量表（numerical rating scale，NRS）评分为0。
探索性术后变化： 49例配对MRI患者中，Lobules IV–VI、VIIb、VIIIa和VIIIb的术后体积增加达到FDR阈值，六个区域平均变化范围为0.044至0.103 cm3，个体百分比变化平均值范围为0.86%至1.69%。Lobule IV厚度术后平均增加0.039 mm（95% CI，0.018–0.061；q = 0.003），Lobule V增加0.066 mm（95% CI，0.033–0.099；q = 0.002），Lobule VI增加0.037 mm（95% CI，0.017–0.057；q = 0.003），对应个体百分比变化平均值分别为1.82%、3.00%和1.38%。支持性分析显示全小脑体积平均增加0.594 cm3，小脑灰质体积平均增加0.538 cm3，两者q = 0.002。
敏感性分析： 横断面Lobule IV厚度差异在三种年龄模型中经FDR校正后均显著，调整后差异为0.104–0.105 mm。Lobule VI在线性年龄模型中差异为0.057 mm（q = 0.071），未达到校正显著性阈值；限制性三次样条模型差异为0.073 mm（q = 0.027）。Lobules IV和VI的厚度差异在模型中添加ICV或自动化质量评分后仍显著。纵向Wilcoxon符号秩分析中，主要分析识别的所有六个体积增加和三个厚度增加均达到FDR阈值。在同时包含ICV和自动化质量评分变化的敏感性模型中，Lobules IV、V和VIIIb体积变化以及Lobules IV–VI厚度变化在两种协变量变化为零时的估计变化经FDR校正后仍显著。
四、讨论与结论
研究的主要横断面发现是TN患者Lobule IV和Lobule VI的MRI-derived平均皮层厚度较高，而经FDR校正后无显著区域性或全脑小脑体积差异。Lobule IV差异在敏感性分析中一致，而Lobule VI结果对年龄建模方式敏感。探索性配对分析中，Lobules IV–VI、VIIb、VIIIa和VIIIb术后体积增加以及Lobules IV–VI厚度增加达到FDR阈值。
既往全脑形态计量学研究在TN中的小脑发现不一致，部分VBM研究发现小脑灰质体积或密度降低，而荟萃分析结果各异。VBM-derived区域灰质密度或体积与分割-derived绝对小叶体积是不同测量指标，可比性有限。研究观察到无显著体积差异情况下的区域厚度差异，提示厚度可能提供超出体积的形态计量信息。Lobule IV位于前叶，主要参与感觉运动处理和躯体感觉整合，与伤害性三叉神经刺激激活区域空间重叠。Lobule VI同时参与感觉运动和认知处理，其横断面证据不如Lobule IV一致。术后多个小叶体积和厚度增加的方向不支持将其解释为向HC水平正常化。
研究存在多项局限性。首先，这是单中心公开数据集的二次分析，横断面比较无法确定小脑形态计量差异与TN之间的时间或因果关系。其次，大多数患者接受药物治疗，主要为卡马西平，未治疗患者数量少且药物剂量、治疗时长和术后用药变化信息不完整，无法分离药物效应与疾病相关效应。第三，纵向样本包含MVD和PI两种术式，合并分析可能掩盖术式特异性差异，且仅26例有术后疼痛和临床随访记录，限制了对影像变化与临床结局关联的分析。第四，术前和术后MRI独立处理，没有受试者特异性纵向分割流程，没有同期重复扫描的对照，也没有与本研究条件匹配的DeepCERES v1.1重测数据，无法确定观察到的变化是否超过测量误差。第五，视觉质量评估未对诊断组或扫描时间点设盲。最后，DeepCERES-derived厚度是依赖于MR图像对比度和自动分割边界的宏观形态计量估计，不等同于组织学皮层厚度，不能支持细胞或组织学变化的推断。
结论： TN患者Lobule IV和Lobule VI的MRI-derived皮层厚度高于HCs，而经FDR校正后无显著区域性或全脑小脑体积差异。Lobule IV发现在敏感性分析中一致；Lobule VI发现对年龄建模方式敏感。配对MRI显示多个小叶术后体积或厚度小幅增加，部分在调整ICV和自动化质量评分变化的敏感性模型中仍显著。这些术后发现属于探索性结果，其生物学意义及与临床结局的关系需要在包含对照重复MRI和临床结局记录的纵向研究中进一步评估。
