《Frontiers in Oncology》：PF chemotherapy combined with a PD-1/CTLA-4 bispecific antibody as first-line treatment in patients with recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma: a prospective, single-arm, phase II clinical study
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# 摘要翻译
**目的：** 本研究评估了卡度尼利单抗（cadonilimab，一种靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的双特异性抗体）联合铂类/卡铂和5-氟尿嘧啶（PF）化疗方案，作为复发或转移性头颈部鳞状细胞
# 摘要翻译
**目的：** 本研究评估了卡度尼利单抗（cadonilimab，一种靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的双特异性抗体）联合铂类/卡铂和5-氟尿嘧啶（PF）化疗方案，作为复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M HNSCC）患者一线治疗的抗肿瘤活性和安全性。
**方法：** 在这项前瞻性、单臂、Ⅱ期试验中，经组织病理学确诊的R/M HNSCC患者接受卡度尼利单抗（10 mg/kg）联合PF化疗，每3周一次，共4～6个周期，随后进入卡度尼利单抗维持治疗。主要终点为1年无进展生存期（PFS）。计划目标样本量为30例，但由于入组缓慢，在纳入16例患者后研究提前终止。
**结果：** 共纳入16例患者。中位随访时间为18.4个月（范围：4.6～39.6个月），1年PFS率和总生存期（OS）率分别为50.0%（95% CI：30.6%～81.6%）和75.0%（95% CI：56.5%～99.5%）。客观缓解率（ORR）为56.3%（95% CI：29.9%～80.2%）。中位PFS和中位OS分别为9.8个月（95% CI：2.8～未达到）和17.7个月（95% CI：12.3～未达到）。4例（25%）患者发生≥3级治疗相关不良事件（TRAEs），未报告治疗相关死亡或免疫相关心脏毒性。
**结论：** 在这项探索性研究中，卡度尼利单抗联合PF化疗一线治疗R/M HNSCC患者显示出潜在的抗肿瘤活性和可控的安全性特征。鉴于该队列基线特征较为有利且研究为单臂设计，应谨慎解读这些发现。需要更大规模的随机对照试验来确定双重PD-1/CTLA-4阻断是否较标准抗PD-1为基础的方案提供增量获益。
# 论文解读文章
## 一、研究背景
头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）起源于口腔、口咽、下咽和喉部的黏膜上皮。尽管局部治疗具有根治性意图，但超过50%的局部晚期患者最终会发展为复发或转移性（recurrent/metastatic，R/M）疾病，预后较差，中位总生存期（median overall survival，mOS）为10～13个月，5年OS率低于40%。近十年来，EXTREME方案——西妥昔单抗联合铂类和5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）——一直是R/M HNSCC的一线标准治疗方案，中位OS约10个月。随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的问世，治疗格局发生了转变。Ⅲ期KEYNOTE-048试验确立了帕博利珠单抗——作为单药（用于程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）高表达肿瘤）或联合化疗——作为新的标准治疗，与EXTREME方案相比显著改善了OS。然而，联合治疗组的客观缓解率（objective response rate，ORR）仅为37%，仍有相当比例的患者经历原发性耐药或快速疾病进展，这凸显了对更有效一线治疗策略的需求。
靶向互补免疫检查点的双特异性抗体代表了一种增强抗肿瘤免疫的有前景的策略。CTLA-4和PD-1阻断的联合已在多种转移性实体瘤中显示出协同疗效。卡度尼利单抗（AK104）是首创的四价双特异性抗体，可同时阻断PD-1和CTLA-4。其结构消除了Fcγ受体结合，从而减少了Fc介导的效应功能，并可能改善治疗指数。在Ⅰb/Ⅱ期研究中，卡度尼利单抗单药治疗晚期实体瘤患者的ORR达到32.3%，≥3级免疫相关不良事件（immune-related adverse events，iRAEs）发生率为14%。在局部晚期HNSCC中，新辅助卡度尼利单抗联合化疗显示出令人印象深刻的活性，ORR达83.3%，主要病理缓解率为76.7%。尽管如此，卡度尼利单抗联合化疗作为R/M HNSCC一线治疗的前瞻性数据仍然缺乏。为填补这一空白，研究人员开展了一项单臂、Ⅱ期试验，以评估卡度尼利单抗联合PF化疗在未经治疗的R/M HNSCC患者中的安全性和初步抗肿瘤活性。
## 二、研究设计与方法
这是一项在四川省肿瘤医院开展的前瞻性、单臂、Ⅱ期试验。研究方案经四川省肿瘤医院伦理委员会批准，并按照《赫尔辛基宣言》和药物临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice，GCP）执行。试验在中国临床试验注册中心注册（ChiCTR2200067129）。所有患者均签署书面知情同意书。
入组标准包括：年龄≥18岁；经组织学确诊的R/M HNSCC（口腔、口咽、喉或下咽）；不适合根治性手术或放疗；既往未接受过针对R/M疾病的全身治疗；根据实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1版至少有一个可测量病灶；东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体能状态评分为0～1分；预期寿命≥6个月；器官功能充分。主要排除标准包括：既往暴露于PD-1/PD-L1或CTLA-4抑制剂；活动性自身免疫性疾病；2年内有其他恶性肿瘤；14天内接受过全身免疫抑制治疗；有症状的中枢神经系统转移；或活动性感染。
治疗包括诱导期和维持期。诱导期患者在第1天接受静脉注射卡度尼利单抗10 mg/kg联合PF化疗，每3周一次，共4～6个周期。PF方案包括顺铂（80 mg/m2，分至第1～3天）或卡铂（第1天目标药时曲线下面积（area under the curve，AUC）为5），联合5-氟尿嘧啶（1000 mg/m2/天，持续静脉输注4天）。未发生疾病进展或不可耐受毒性的患者进入卡度尼利单抗（10 mg/kg，每3周一次）维持治疗，直至疾病进展、出现不可耐受毒性或撤回知情同意。
主要终点为1年无进展生存期（progression-free survival，PFS）。次要终点包括ORR、1年总生存期（overall survival，OS）和安全性。肿瘤应答每6～9周根据RECIST 1.1版评估一次。不良事件（adverse events，AEs）按照美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI CTCAE）5.0版分级。
## 三、主要关键技术方法
本研究采用的核心技术方法包括：①单臂、前瞻性Ⅱ期临床试验设计，以1年PFS为主要终点；②采用PD-L1免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）22C3 pharmDx检测平台，在Dako Autostainer Link 48系统上评估肿瘤组织PD-L1表达，计算联合阳性分数（Combined Positive Score，CPS）；③采用p16免疫组织化学检测作为高危型人乳头瘤病毒（high-risk human papillomavirus，HR-HPV）感染的替代标志物，p16阳性定义为≥70%肿瘤细胞呈现强且弥漫的核和胞质染色；④采用Kaplan-Meier法估计PFS和OS，基于意向性治疗（intention-to-treat，ITT）原则进行生存分析；⑤通过游泳图（swimmer plot）和瀑布图（waterfall plot）可视化个体患者治疗过程和肿瘤负荷变化。
## 四、研究结果
### 1. 基线特征与治疗暴露
从2023年3月至2024年11月，共纳入16例患者。中位年龄为59.5岁（范围：47～71岁），以男性为主（87.5%，n=14）。大多数患者（75.0%）体能状态优秀（ECOG 0分）。原发肿瘤部位多样，口腔（31.3%）和口咽（37.5%）最常见，其次为喉（18.8%）。口咽原发肿瘤患者中p16阳性检出率为50.0%。PD-L1表达方面，37.5%的患者CPS≥20，25.0%的患者CPS为1～19，31.3%的患者CPS<1，1例（6.3%）数据缺失。所有16例患者均接受了初始联合治疗阶段，中位周期数为5（范围：2～6）。6例（37.5%）患者在此阶段停药：4例因疾病进展（progressive disease，PD），2例因患者决定/治疗疲劳。10例（62.5%）患者成功转入卡度尼利单抗维持单药治疗，其中7例因PD停药，1例因患者决定/治疗疲劳停药，其余2例（12.5%）在数据截止时仍在维持治疗并持续缓解。
### 2. 安全性
所有16例患者均可进行安全性评估。所有患者均经历了治疗相关不良事件（treatment-related adverse events，TRAEs），大多数为低级别且可控。≥3级TRAEs发生于4例（25%）患者，主要为血液学毒性：白细胞减少（25.0%，n=4）、中性粒细胞减少（18.8%，n=3）、血小板减少（12.5%，n=2）和贫血（6.3%，n=1），部分患者同时经历多个≥3级事件。免疫相关不良事件方面，甲状腺功能减退发生于7例（43.8%）患者，均为1～2级（1级：n=2；2级：n=5）。2级甲状腺功能减退患者无症状或轻度症状，通过口服左甲状腺素替代治疗成功管理，未观察到≥3级irAEs。值得注意的是，无免疫相关心脏毒性病例，无治疗相关死亡，也无因TRAEs导致的停药。研究期间未报告免疫相关结肠炎、肝炎、肺炎、皮炎或其他irAEs。
### 3. 疗效
所有16例患者均纳入疗效分析。ORR为56.3%（9/16；95% CI：29.9%～80.2%），所有缓解患者均达到部分缓解（partial response，PR）（56.3%；95% CI：29.9%～80.2%）。疾病稳定（stable disease，SD）见于31.3%（5/16；95% CI：11.0%～58.7%）的患者，疾病控制率（disease control rate，DCR）为87.5%（14/16；95% CI：61.7%～98.4%）。PD见于12.5%（2/16；95% CI：1.6%～38.3%）的患者。截至数据截止日期2026年6月3日，中位随访时间为18.4个月（范围：4.6～39.6个月）。1年PFS率和OS率分别为50.0%（95% CI：30.6%～81.6%）和75.0%（95% CI：56.5%～99.5%）。全队列中位PFS为9.8个月（95% CI：2.8～未达到），中位OS为17.7个月（95% CI：12.3～未达到）。9例达到PR的患者中，4例（44.4%）在数据截止时维持持续应答。共有8例（50.0%）患者在随访结束时存活。
### 4. 探索性生物标志物分析
PD-L1 CPS≥20的患者（n=6）中，ORR为50.0%（3/6）。CPS 1～19组（n=4）的ORR也为50.0%（2/4），而CPS<1组（n=5）的ORR为60.0%（3/5）。研究中还展示了一个具有代表性的影像学显著缓解病例：一名p16阳性口咽癌患者（2022年6月诊断，cT4aN2cM0，AJCC第8版），接受紫杉醇+顺铂+氟尿嘧啶（TPF）诱导化疗后行同步放化疗，达到完全缓解（complete response，CR），疾病控制约16个月。2024年3月MRI检查发现局部复发，入组本研究后接受4个周期卡度尼利单抗联合化疗。2024年7月随访MRI显示肿瘤显著缩小，根据RECIST 1.1版评估为PR，缓解持续时间为15.2个月。
## 五、总结与讨论
在这项探索性Ⅱ期研究中，卡度尼利单抗联合PF化疗作为R/M HNSCC一线治疗，在18.4个月中位随访时，1年PFS率为50.0%，1年OS率为75.0%，ORR为56.3%，中位PFS和中位OS分别为9.8个月和17.7个月。这些疗效结果与历史数据相比具有优势。卡度尼利单抗令人鼓舞的抗肿瘤活性可能归因于其结构优化设计：消除Fcγ受体结合可减少抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（antibody-dependent cellular phagocytosis，ADCP），降低细胞因子释放相关毒性风险。机制上，PD-1阻断通过逆转肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中的耗竭状态恢复预先存在的肿瘤特异性T细胞功能，而CTLA-4阻断主要在T细胞启动阶段促进新T细胞克隆的产生和扩增。化疗药物可诱导肿瘤细胞免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD），释放损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）和肿瘤抗原，启动抗原特异性T细胞应答；同时某些化疗药物可选择性地消耗调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）和髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs），将免疫学上的"冷"肿瘤转化为"热"肿瘤。
安全性方面，≥3级TRAEs发生率为25.0%，主要为血液学毒性。甲状腺功能减退是唯一记录到的irAE（43.8%，7/16），均为低级别且可通过常规口服左甲状腺素替代治疗管理，无需中断治疗。未观察到高级别irAEs或典型的免疫相关结肠炎、肺炎、肝炎等毒性。但与同类研究相比，卡度尼利单抗联合化疗的ORR（56.3%）高于CheckMate 651试验中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的24.2%、KESTREL研究中度伐利尤单抗±曲美木单抗的17.2%～21.8%、LEAP-010研究中帕博利珠单抗联合仑伐替尼的46.1%，但低于一项卡瑞利珠单抗联合西妥昔单抗和化疗的Ⅱ期研究报告的90%。
本研究存在以下局限性：第一，单中心、Ⅱ期试验提前终止，实际样本量（16/30例）小于预期，可能影响结果的普适性和稳健性，引入一定程度的选择偏倚。第二，研究队列呈现有利的预后特征，包括良好的体能状态（75.0%为ECOG PS 0）、较高比例的p16阳性口咽肿瘤（50.0%）以及PD-L1的普遍表达（62.5%的患者CPS≥1），限制了结果向未经选择的真实世界R/M HNSCC人群的外推。第三，单臂设计缺乏直接抗PD-1单药治疗的对照，难以精确界定CTLA-4阻断组分带来的治疗贡献和潜在协同效应。第四，未正式评估健康相关生活质量（health-related quality of life，HRQoL）。第五，生物标志物评估仅限于PD-L1表达和p16状态，无法全面探索其他基因组或免疫学应答相关因素。
**翻译研究结论：** 在这项前瞻性单臂Ⅱ期试验中，卡度尼利单抗联合PF化疗一线治疗R/M HNSCC患者显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性迹象（1年PFS率50.0%，1年OS率75.0%，ORR 56.3%）和可接受的安全性特征。鉴于研究提前终止导致的样本量较小、患者基线特征有利以及单臂设计，这些发现不能作为确证性终点评估的依据，应谨慎解读。有必要在充分的、随机对照试验中通过生物标志物驱动的患者分层进行进一步评估，以确定其临床价值，并明确双重PD-1/CTLA-4阻断是否较标准抗PD-1为基础的方案提供增量获益。
