腹膜透析中的肥胖悖论：基于纵向时间达标范围分析重新评估最佳体质指数——单中心队列研究

《Frontiers in Nutrition》：The obesity paradox in peritoneal dialysis: reassessing optimal BMI via longitudinal time in range analysis in a single-center cohort

　　

： 背景： 腹膜透析（PD）患者的最佳体质指数（BMI）目标仍不明确，现有证据主要局限于单时间点测量，忽略了累积暴露效应。 方法： 本单中心回顾性队列研究纳入670例PD患者，在基线、12个月和36个月时进行重复BMI测量。采用Rosendaal线性插值法，针对18至32 kg/m2的每个整数阈值计算BMI超出目标范围时间（TAR）。使用多变量Cox比例风险模型确定与全因死亡率保护性关联最强的阈值。随后计算最佳范围内的BMI目标范围时间（TTR），并采用标志性设计（自36个月起）评估其与死亡率的关联，调整变量包括年龄、糖尿病、血清白蛋白、估算肾小球滤过率（eGFR）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）、24小时尿量及3年累积腹膜炎发作次数。 结果： 中位随访2.3年期间，共发生75例死亡。TAR阈值扫描显示非线性保护模式，死亡风险最低点位于26 kg/m2 [每10% TAR增量HR：0.82，95% CI：0.73–0.92，P = 0.018（Bonferroni校正后）]。值得注意的是，26–30 kg/m2范围的TTR与死亡风险降低显著相关（每10%增量HR：0.77，95% CI：0.62–0.96，P = 0.02），而24–25.9 kg/m2范围的TTR未达到统计学显著性（HR = 0.98，95% CI：0.89–1.08，P = 0.77）。 结论： 中国PD患者持续维持BMI在26–30 kg/m2范围内与较低的全因死亡率相关，提示可能存在更高的最佳BMI目标。然而，这些发现属于探索性结果，需在更大规模的多中心研究中加以验证。

一、研究背景与问题提出

腹膜透析（peritoneal dialysis, PD）是终末期肾病（end-stage renal disease, ESRD）的重要肾脏替代治疗方式，占全球透析治疗的11%及全部肾脏替代治疗的9%。与血液透析相比，PD具有更高的自主性和灵活性，可改善患者生活质量。然而，PD患者的长期生存率仍不理想，心血管疾病、感染及营养不良-炎症-动脉粥样硬化综合征是主要死亡原因。因此，识别可调控的危险因素对于改善患者预后至关重要。

在普通人群中，肥胖和超重是公认的死亡危险因素。然而在ESRD患者中，存在所谓的“肥胖悖论”——即较高的体质指数（body mass index, BMI）反而与更好的生存率相关。这一现象在血液透析患者中已被充分证实，但在PD人群中的研究结果并不一致。部分研究报告了较高BMI的保护性或中性效应，而另一些研究则提示超过特定阈值（如25.71 kg/m²）后死亡风险增加。近期一项荟萃分析证实，体重过轻的PD患者死亡率显著高于正常体重者，而超重者与正常体重者之间无显著差异。

这些矛盾结果凸显了PD患者缺乏既定BMI目标的问题，最佳阈值仍存在争议，各研究报告的切点从21.4至35 kg/m²不等。值得注意的是，大多数研究依赖于基线单时间点BMI测量或两个时间点之间的简单变化。然而，BMI随时间动态波动，此类方法无法捕捉持续BMI暴露的累积负担。尽管少数研究采用了纵向分析，但主要聚焦于BMI下降幅度或变异性，而非累积暴露持续时间。为填补这些方法学空白并弥补中国PD人群大规模纵向证据的缺乏，研究人员采用了创新性方法。

受糖尿病管理中“目标范围内时间”（time in range）概念的启发——该概念已被证明优于单次糖化血红蛋白测量——研究人员将该框架应用于BMI，引入了两个新颖的纵向指标：BMI超出目标范围时间（time above target range, TAR）和BMI目标范围时间（time in target range, TTR）。TAR量化BMI超过给定阈值的累积时间百分比，而TTR则衡量在指定最佳范围内的时间比例。

基于此，研究人员开展了这项单中心回顾性队列研究，目的为：（1）利用18至32 kg/m²各阈值下的BMI TAR确定与死亡率相关的最佳BMI阈值；（2）利用TTR验证维持BMI在推导出的目标范围内是否能为PD患者带来生存获益。

二、研究设计与主要方法

本研究为单中心回顾性队列研究，数据来源于中国赣州市人民医院腹膜透析中心。研究纳入2014年1月1日至2023年12月31日期间接受持续非卧床腹膜透析（continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD）满3个月且年龄≥18岁、在此时进行定期复查（定义为基线访视）的患者。排除标准包括：基线BMI缺失（n=2）、前3年随访期间纵向BMI数据不足（少于两次BMI测量，n=287）、3年标志点前死亡（n=72）、转至血液透析（n=75）、接受肾移植（n=23）、失访（n=18）及其他原因在标志点前退出（n=73）。最终队列纳入670名参与者。研究经赣州市人民医院研究伦理委员会批准。

所有数据均从电子病历中提取。生化参数采用标准化自动化方法检测。基线人口学特征、生活方式行为、PD起始数据及合并症（高血压和糖尿病）均从病历中提取。血清肌酐、白蛋白（albumin, ALB）、钙、磷、钾、全段甲状旁腺激素（intact parathyroid hormone, iPTH）、空腹血糖、血清尿酸、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-c）、铁蛋白、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）及血红蛋白等生化指标在基线、随访12个月和36个月时采集。临床参数如收缩压和舒张压、24小时尿量、透析龄及腹膜平衡试验（peritoneal equilibration test, PET）类别在基线记录。研究人员使用2021年CKD-EPI方程估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）。系列BMI值在基线、12个月和36个月时记录。0–36个月暴露期间的累积腹膜炎发作次数被记录在案。

缺失数据假定为随机缺失，采用链式方程多重插补（multiple imputation by chained equations, MICE），m=20个插补数据集。插补模型包含所有有缺失值的变量，以及死亡和生存时间作为辅助变量。

BMI纵向暴露主要使用两个指标评估：TAR定义为BMI超过给定阈值的时间百分比；TTR定义为BMI保持在目标范围内的时间百分比。两个指标均采用Rosendaad方法通过线性插值计算。由于前3年内TTR为零的参与者比例较大，研究人员以TTR=0%的参与者为参照组，其余参与者（TTR>0%）归入暴露组。

主要结局为全因死亡率，通过电子病历和电话随访确定。所有参与者的随访自36个月标志点开始，直至死亡、失访或研究结束（2026年6月30日）。

三、研究结果

1. 研究参与者及特征

共纳入670名参与者，平均年龄48.2岁（标准差12.3岁），54.5%为男性。根据BMI-TTR在26–30 kg/m²范围内的时间百分比，患者被分为两组：0%组（n=548）和>0%组（n=122）。TTR>0%组参与者基线BMI、24小时尿量、基线eGFR、CRP、甘油三酯水平更高，基线HDL-c水平更低，更可能有糖尿病史或在0–36个月暴露期间发生腹膜炎发作。

2. 不同预设BMI TAR与死亡风险的关联

在1859.34人年的观察期间（中位随访2.3年，IQR：1.15–3.72年），共发生75例死亡，对应死亡率40.3/1000人年。研究人员评估了18–32 kg/m²范围内TAR与全因死亡率的关联。在整个阈值谱系中，所有估计的风险比（hazard ratio, HR）均低于1.0，提示一致的保护性趋势。然而，经Bonferroni校正后，仅24–26 kg/m²之间的阈值达到统计学显著性；该区间外的阈值未达显著。值得注意的是，所有切点中最低HR出现在26 kg/m²，提示该阈值在风险降低方面最为有利。

3. BMI TTR与死亡风险的关联

在确定26 kg/m²为TAR分析中死亡风险最低的BMI阈值后，研究人员使用两个预设目标区间评估BMI TTR的预后作用：24–25.9 kg/m²和26–30 kg/m²。与TTR=0%组相比，在26–30 kg/m²范围内维持TTR>0%与全因死亡风险显著降低相关（完全调整模型HR=0.27，95% CI：0.11–0.68）。相比之下，24–25.9 kg/m²范围未显示显著风险降低（HR=0.75，95% CI：0.46–1.23），提示在该较低BMI阈值下无额外获益。作为连续变量，26–30 kg/m²范围TTR每增加10%，全因死亡风险降低约23%（HR=0.77，95% CI：0.62–0.96，P=0.02），而24–25.9 kg/m²范围TTR每增加10%的HR为0.98（95% CI：0.89–1.08，P=0.77），未达统计学显著。限制性立方样条分析显示，在26–30 kg/m²区间内存在线性剂量-反应关系（非线性检验P=0.21），表明在该范围内，处于目标BMI区间的时间比例越高，死亡风险越低。

4. 敏感性分析

完全病例分析、阶跃函数TTR及Firth惩罚Cox回归的结果与主要分析一致。在探索性竞争风险分析中，26–30 kg/m²范围BMI-TTR每增加10%与心血管死亡率显著相关（sHR=0.68，95% CI：0.53–0.88，P=0.004），而与感染相关死亡率无显著关联（sHR=0.93，95% CI：0.71–1.21，P=0.58）。E值分析显示，全因死亡率关联的E值在TTR作为连续变量时为1.9，分类变量（>0% vs. 0%）时为6.8，提示未测量的混杂因素需达到相当大的程度才能完全解释所观察到的保护性关联。

5. 探索性分析

单变量完全病例分析中，高转运状态与全因死亡率相关（HR=1.41，95% CI：0.88–2.23，P=0.15）。交互作用检验的P值分别为：年龄0.95、糖尿病0.65、白蛋白0.40，均无显著交互作用。

四、讨论与结论

本单中心回顾性队列研究观察到，中国PD患者透析前36个月内BMI TTR在26–30 kg/m²范围内的时间越长，全因死亡风险越低。TAR阈值扫描确定26 kg/m²为死亡风险最低点，生存获益主要由持续维持在26–30 kg/m²范围内驱动。这些发现提示传统BMI目标可能不适用于PD患者。

既往研究主要依赖基线单时间点BMI测量，无法捕捉体重的动态变化。即使部分研究使用时间平均BMI或两点间BMI变化，仍可能忽视详细的动态变化和持续BMI水平的累积暴露。通过引入TTR这一新颖指标并采用标志性设计确保时间顺序，本研究首次提供了持续BMI暴露累积持续时间是PD患者生存获益关键驱动因素的证据。

可能机制包括：较高的BMI可能反映更大的营养储备和肌肉质量，可预防蛋白质能量消耗（protein-energy wasting, PEW）；脂肪组织具有代谢活性，分泌的脂肪因子可能调节慢性炎症和内毒素负荷；此外，体液状态也可能部分解释“肥胖悖论”。竞争风险分析提示生存获益可能主要由心血管死亡驱动。

研究局限性包括：单中心回顾性设计无法确立因果关系，事件数有限（75例死亡），统计效能约63%；BMI无法区分体液、脂肪和瘦体重；PET数据缺失约20%未纳入主要模型；BMI仅测量三个时间点；36个月标志性设计排除了标志点前死亡或转出的患者，可能存在生存偏倚；队列来源于中国中部地级市，结果可能无法推广至其他地区或西方人群。

结论： 中国PD患者持续维持BMI在26–30 kg/m²范围内与较低的全因死亡风险相关。然而，鉴于事件数有限、体液状态和身体成分可能存在残余混杂，以及单中心设计，这些发现应视为探索性和假设生成性的。需要更大样本量及包含身体成分数据的多中心研究来确认维持BMI高于26 kg/m²是否能改善PD患者的临床结局。