《Frontiers in Pharmacology》：Defining kratom: evidence-based policy guidelines for a rapidly evolving market
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Mitragyna speciosa（俗称kratom）的叶片在东南亚已被消费数百年，用于提神和镇痛。过去十年，kratom在美国日益流行，估计消费者达1000万–1600万，市场上出现了多种产品。除含不同浓度kratom生物碱的大量产品配方外，还出现了标称为
Mitragyna speciosa（俗称kratom）的叶片在东南亚已被消费数百年，用于提神和镇痛。过去十年，kratom在美国日益流行，估计消费者达1000万–1600万，市场上出现了多种产品。除含不同浓度kratom生物碱的大量产品配方外，还出现了标称为“kratom”但由高浓度合成生物碱（synthetic alkaloids）构成的新产品。消费者和监管者均难以区分从组成类似传统kratom的产品到非法销售、未经批准的新型药物（novel drugs）这一产品谱系。鉴于对公共卫生政策和安全具有重大影响，需要清晰界定并区分kratom、kratom衍生产品（kratom-derived products）和合成产品。研究人员在此提供指导，以支持美国kratom及kratom衍生产品制造和标签所用术语的标准化。该指导旨在作为行业及联邦、州和其他监管kratom行业的辖区使用的参考工具，以促进清晰一致的沟通。
研究背景与问题：kratom为Mitragyna speciosa（Korth.）Havil.，在东南亚有长期使用历史，新鲜叶咀嚼或水煎后用于改善注意力、增加能量和耐力、缓解体力劳动所致轻微疼痛，目前也越来越多用于缓解阿片类、酒精和苯丙胺类戒断。美国新鲜叶不易获得，干叶进口后用于提取物、软糖、片剂、胶囊、茶包、液体shot、舌下等形式。消费者调查显示其用于自我治疗疼痛、精神健康状况、缓解物质使用戒断和整体健康；严重不良事件报告少，但随产品市场变化，毒物中心报告和监管增加。暴露和病例报告常无法识别具体kratom产品或产品类型，使kratom使用与不良结局的因果难以证明；许多标称为kratom的产品掺入未声明物质，部分根本不是kratom。因此，明确界定什么是kratom、什么不是kratom至关重要。研究人员提出kratom及kratom衍生产品的定义和分类，为地方、州和联邦政府监管提供循证指导，旨在平衡公共健康保护与负责任成人消费者对植物产品的可及性。
方法概括：研究人员采用政策分析与证据综合方法，未涉及样本队列来源。基于已有植物化学（主要生物碱及含量范围）、药理学（mitragynine与7-HMG差异）、毒物中心报告、消费者调查、东南亚历史使用、临床前/观察性/人体临床试验证据，以及美国食品药品监督管理局（FDA）、美国缉毒局（DEA）、世界卫生组织（WHO）和州级监管文件，构建产品分类框架，并提出制造、标签和份量限制建议。
研究结果：1.1 美国kratom及kratom衍生产品的定义：通过植物化学证据综合，研究人员将kratom消费产品界定为M. speciosa叶（新鲜或干燥），可切碎、压碎、研磨或粉碎；mitragynine应占总干叶重0.5%–2.5%，speciociliatine、paynantheine和speciogynine各占干重0.1%–1.0%，四者合计“总生物碱含量”应<3.0%；其他生物碱不应>0.1%干叶重，包括7-HMG在内的降解产物不应>0.01%。超出该定义者为kratom衍生产品，分为Category 1传统植物制剂（水提有/无生物质或含水乙醇流体化提取物，生物碱<10%）、Category 2浓缩提取物（半纯化10%–40%、纯化40%–60%）、Category 3a保留天然生物碱比例的分离物、Category 3b不反映天然分布的分离组分或单一生物碱、Category 4新型药物物质（合成duplicates及化学转化/改变且非天然存在的生物碱）。通过监管框架分析，kratom、Category 1、Category 2及可能Category 3a符合FD&C Act 201(ff)(1)膳食成分；Category 3b和Category 4建议按新药监管。研究还提及捷克2024年修正案将kratom及提取物归为精神调节物质。
2.1 当前监管格局：通过梳理监管文件，2012年FDA进口警报称kratom为未批准药物，2013年Import Alert 54–15将其描述为膳食成分，FDA视其为新膳食成分；2016年DEA拟将mitragynine和7-HMG列入Schedule I后撤回。FDA网站称kratom未合法作为药物、膳食补充剂或传统食品添加剂上市；2025年7月FDA建议限制7-HMG产品而不限制或列管kratom叶，并建议DEA将7-HMG列入Schedule I，截至发表DEA未采取联邦行动。州级层面，截至2026年7月，9州全面禁，California通过公共卫生部门形成事实禁令，5州考虑全面禁，20州合法且限制极少，15州合法并有Kratom Consumer Protection Acts等州级法规；部分仅设18或21岁年龄门控，部分限制生物碱含量、份量和标签。无联邦监管下政策差异可预期，循证指南有助防止漏洞。
2.2 监管选择与影响：通过政策分析，研究人员指出植物产品通常有禁止/控制、监管或不行动三种选择；禁止或不行动最易但常非最理想，不执行会使Category 3、Category 4产品进入市场并带来不合理安全风险，且无安全使用历史或同行评审人类文献支持。全面禁kratom或Category 1缺乏证据支持；现有临床前、观察（调查）、东南亚历史使用和人体临床试验证据不足以支持禁止/列管；自十年前首次列管尝试以来无新数据；无同行评审证据表明正确标签、检测和使用的kratom风险等同其他Schedule I化合物；WHO 2021认为证据不足作列管建议。
3.1 生产：通过法规分析，制造者须遵守DSHEA、Dietary Supplement and Nonprescription Drug Consumer Protection Act及FD&C Act相关食品标签、掺假和错标条款，并遵循21 CFR Part 111现行良好生产规范（cGMP）。cGMP要求识别需控制步骤，建立身份、纯度、强度、组成书面规格及污染物限度，并以科学有效检测验证；需有检测方法适用性和有效性、主生产记录、批记录和不良事件报告。质量规格用于天然毒素、农药、微生物、植物化学标志物、身份和来源。建议kratom叶、Category 1和Category 2产品设清晰份量；固体制剂用泡罩或限制单包份数，液体制剂配测量装置。
3.2 标签：通过标签法规分析，补充剂标签须符合21 CFR Part 111，有主要展示面板（PDP）和信息面板；PDP须含“Dietary Supplement”等身份声明和净含量，信息面板须含制造商/分销商/包装商名称地址及不良事件报告电话。补充事实面板须列每份各膳食成分量及%每日值（DV）；无DV时以星号注明“no daily value established”；成分按常用名降序，专有混合物列总量及成分降序。健康声称须FDA预先审查；结构-功能声称不预批但须有真实性非误导依据，并在上市后30天内通知FDA，标签须声明FDA未评价且不用于诊断、治疗、治愈或预防疾病。kratom产品标签须在成分表含“kratom”，并含份量建议、每日推荐份数、使用说明及推荐时长、有效期、完整成分、mitragynine重量百分比和批号；建议标每份7-HMG含量或方法检测限。产品应面向>21岁成人，并含孕妇/哺乳/备孕禁用、有疾病或用药咨询、仅口服、不超推荐、不与药物或酒精同用、可能身体依赖、出现不良反应停用等警告；小标签可用插页。
3.3 份量限制：通过现有科学数据综合，对kratom叶和Category 1产品，正确制备并按指示使用有合理安全保证；建议每份mitragynine最高40 mg，24 h内不超过2份（总计80 mg）。该建议仅适用传统制备产品。Category 2数据不足，制造商须证明工艺不诱导化学改变；任何提取物包括非传统流体提取物如酊剂需安全性研究。无安全数据时，若每份mitragynine≤40 mg、mitragynine为最丰富生物碱（>40%总生物碱）、7-HMG<0.01%终产品干重（w/w），可合理预期同叶和Category 1建议适用；但Category 2/3a销售者应证明未化学改变、获得安全性数据并提交新膳食成分通知。Category 3b和Category 4无科学支持或推荐份量，应视为新型未批准药物且无安全基础，按美国现行框架作为药物监管。
讨论与结论翻译：复杂植物如Mitragyna speciosa常因创新和掺假带来监管挑战；此类植物已消费数百年且不良效应少，但进入美国市场后，活性化合物分离和新型化学实体合成增殖并破坏未改变的原生植物。美国政策须在保护公共健康与让负责任成人消费者获得植物产品之间平衡。所提框架主要基于美国机构对膳食补充剂和新药的定义，故适用性限于美国；立法框架受国家或地区文化和社会规范影响。在美国框架内，禁止或严格列管kratom叶和Category 1产品不符合使用传统和科学文献；这并非说kratom消费无风险，风险确实存在，但会因缺乏教育、不负责任制造、虚假营销和广告、产品组成与原生kratom显著不同及缺乏份量建议而增加。实施这些简单清晰的kratom及kratom衍生产品指南，有助于建立支持负责任使用、向消费者提供清晰说明并建议限制每份和每日总生物碱摄入的监管。
