《Frontiers in Neurology》：Admission high-sensitivity cardiac troponin T and clinical outcomes after acute ischemic stroke: a retrospective cohort study with exploratory nonlinear analysis
编辑推荐：
背景：高敏心肌肌钙蛋白T（hs-cTnT）升高在急性缺血性卒中（AIS）患者中常见，并与不良结局相关。研究人员旨在评估入院hs-cTnT与90天功能结局及随访期间全因死亡的关联，特别关注生物标志物范围内潜在的非线性风险模式。
方法：本单中心回顾性队列研究纳
背景：高敏心肌肌钙蛋白T（hs-cTnT）升高在急性缺血性卒中（AIS）患者中常见，并与不良结局相关。研究人员旨在评估入院hs-cTnT与90天功能结局及随访期间全因死亡的关联，特别关注生物标志物范围内潜在的非线性风险模式。
方法：本单中心回顾性队列研究纳入2022年1月至2024年10月收治的564例AIS患者。主要结局为90天改良Rankin量表（mRS）和长期全因死亡。采用多变量logistic回归分析90天不良功能结局，采用Cox比例风险模型分析随访期间全因死亡。采用限制性立方样条（RCS）分析探索非线性剂量–反应关系，并采用分段回归模型估计探索性转折点。
结果：564例中212例（37.6%）hs-cTnT升高（>14 ng/L）。hs-cTnT升高与90天不良mRS独立相关（校正比值比（OR）1.93，95%置信区间（CI）1.22–3.05；p=0.005），并与随访期间全因死亡独立相关（完全校正风险比（HR）4.12，95% CI 2.31–7.48；p<0.001）。中位随访17个月（四分位距（IQR）12–26个月）期间，Kaplan–Meier分析显示hs-cTnT升高患者总生存率显著降低（p<0.001）。RCS分析显示hs-cTnT与两个终点均存在显著非线性关联（p<0.001）。探索性模型推导转折点分别为功能结局28.42 ng/L和死亡31.68 ng/L；这些应解释为探索性而非经验证的临床截断值。低于这些数值时风险增加更陡；高于这些数值时未观察到统计学显著的进一步风险增加。
结论：入院hs-cTnT与AIS患者90天功能结局及随访期间全因死亡独立相关。该关联似呈非线性，模型推导转折点约28–32 ng/L，应解释为探索性而非确定性临床截断值。临床上，hs-cTnT可能作为补充标志物用于识别可能需要更密切神经–心脏评估的高风险患者，但其增量预测价值尚未正式评估。
研究背景：急性缺血性卒中（AIS）是全球死亡和残疾的主要原因之一，具有高发病率、高致残率和高死亡率，给患者家庭和医疗系统带来沉重负担。根据全球疾病负担（GBD）2021分析，卒中仍是全球第二大死因和第三大残疾原因，缺血性卒中约占全部卒中的62%。尽管静脉溶栓和血管内取栓等治疗策略取得进展，仍有相当比例患者遗留持续功能损害。因此，急性期识别不良结局高风险患者具有临床重要性，但观察性关联本身不能建立治疗推荐。心肌肌钙蛋白（cTn）是心肌细胞收缩调节蛋白复合物的重要成分；心肌细胞膜完整性受损时肌钙蛋白释放入循环，因此血清升高是心肌损伤的高度特异性标志物。高敏心肌肌钙蛋白T（hs-cTnT）检测已广泛用于急性心脏护理，并在多种非心脏疾病中具有预后价值。既往研究显示，AIS患者入院时cTnT升高可见于30–60%，即使无急性冠脉综合征或心肌梗死；其机制可能为多因素，涉及脑–心相互作用、自主神经功能障碍和全身炎症激活。多数研究将心肌肌钙蛋白按检测法特异性第99百分位参考上限二分分析，更新的系统综述和meta分析也合并二分暴露，无法刻画关联形状；而在一般人群和心血管人群中，连续建模显示高敏心肌肌钙蛋白与心血管事件的关系呈分级且非对数线性。在缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）患者中，hs-cTnT在常规认为正常的范围内仍携带风险信息，提示14 ng/L单一切点会丢失信息。研究人员因此将hs-cTnT作为连续变量，采用RCS分析，并将分段回归仅作为梯度变化位置的探索性描述。本研究旨在评估入院24 h内测定的hs-cTnT是否与AIS后90天功能结局及随访期间全因死亡独立相关，以及这些关联在生物标志物范围内是否非线性；研究人员试图明确hs-cTnT是否可能作为辅助预后标志物、提示更广泛的神经–心脏评估，而非作为个体化治疗决策的独立阈值。
研究人员开展了一项单中心回顾性队列研究，纳入564例AIS患者，评估入院hs-cTnT与90天功能结局和随访全因死亡的独立关联，并探索非线性模式及模型推导转折点。研究得出：入院hs-cTnT>14 ng/L与更差90天功能结局和更高全因死亡独立相关；关联呈非线性；探索性模型推导转折点约28–32 ng/L。总体而言，这些发现支持hs-cTnT作为辅助预后标志物，而非治疗决策的独立阈值；其增量预测价值尚未正式评估，转折点需前瞻性多中心研究外部验证。其意义主要在于补充早期预后评估，并可能帮助识别需要更密切神经–心脏评估的高风险患者，但该观察性研究不能建立治疗推荐。
关键技术方法（不超过250字）：本研究为单中心回顾性队列，样本来源于Shanghang County Hospital神经内科2022年1月至2024年10月住院AIS患者，初筛1,447例，最终纳入564例。入院24 h内检测hs-cTnT，按第99百分位参考上限14 ng/L二分，并作连续变量、每10 ng/L增量及四分位分析。主要结局为90天mRS（0–2为良好，3–6为不良）和随访全因死亡；次要结局为复发性脑血管事件。统计采用多变量logistic回归、Cox比例风险模型及3个校正模型；以四节点RCS探索非线性，分段两段回归估计探索性转折点；采用Kaplan–Meier分析和Fine–Gray竞争风险模型；敏感性分析包括简约Cox模型及以卒中发作为时间原点。
研究结果：
3.1 基线特征：共564例AIS患者，按14 ng/L分为正常组352例和升高组212例。升高组年龄更大（78.28±9.78岁 vs 69.03±11.29岁，p<0.001），高血压（81.60% vs 73.30%，p=0.024）、冠心病（19.81% vs 9.38%，p<0.001）和既往脑梗死（28.30% vs 15.34%，p<0.001）比例更高，估计肾小球滤过率（eGFR）更低（65.49±17.37 mL/min/1.73 m
2 vs 79.62±17.80 mL/min/1.73 m
2，p<0.001），入院舒张压更低（84.48±12.27 mmHg vs 87.35±13.18 mmHg，p=0.010）。美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）分类分布差异显著（p<0.001），升高组中重度神经功能缺损比例更高；多区域梗死比例更高（19.81% vs 11.08%，p=0.011）。性別、糖尿病、吸烟、收缩压及发病至入院时间组间无显著差异。升高组90天功能结局更差，mRS 0–2比例80.7% vs 56.6%。
3.2 hs-cTnT与临床结局的关联：多变量logistic回归显示，>14 ng/L vs ≤14 ng/L与90天不良功能结局相关，未校正OR 3.20（95% CI 2.19–4.68；p<0.001），Model 2为2.83（1.91–4.18；p<0.001），Model 3为1.93（1.22–3.05；p=0.005）。Cox模型显示，>14 ng/L与随访全因死亡相关，未校正HR 6.24（3.68–10.57；p<0.001），Model 2为5.88（3.44–10.05；p<0.001），完全校正HR 4.12（2.31–7.48；p<0.001）。四分位分析呈分级关联，最高四分位>17.09 ng/L相对于最低四分位<5.10 ng/L的校正HR为10.66（3.12–36.50；p<0.001）。每10 ng/L增加与90天不良功能结局（校正OR 1.05，95% CI 1.01–1.10；p=0.028）及长期全因死亡（校正HR 1.007，95% CI 1.002–1.011；p=0.004）相关。简约Cox模型（hs-cTnT、年龄、性別、入院NIHSS、eGFR）中，>14 ng/L与死亡关联仍显著（HR 3.59，95% CI 1.98–6.50；p<0.001）。比例风险假设未发现显著违反。
3.3 Kaplan–Meier生存分析：中位17个月随访期间记录149例结局事件，包括71例复发性卒中（12.6%）和78例全因死亡（13.8%）；复发性卒中包括9例出血性卒中和62例缺血性卒中；11例患者同时发生复发性卒中和全因死亡。队列总人年893.8，全因死亡发生率8.7/100人年，复发性卒中7.9/100人年。Kaplan–Meier分析显示，hs-cTnT升高组总生存率显著低于正常组（log-rank p<0.001；未校正HR 6.24，95% CI 3.68–10.57）。无患者在hs-cTnT采样前死亡，入院7天内无死亡。以卒中发作而非入院作为时间原点，完全校正HR分别为4.17和4.41，与以入院为原点的4.12基本一致。复发性脑血管事件以死亡为竞争事件，累积发生曲线重叠（Gray检验p=0.695）；未校正亚分布风险比（SHR）0.87（95% CI 0.50–1.51；p=0.618），校正年龄、性別、入院NIHSS、eGFR和冠心病后SHR 1.05（0.56–1.96；p=0.877），无显著关联。
3.4 hs-cTnT的非线性关联及转折点：RCS分析显示hs-cTnT与两个主要终点均存在显著非线性关联（p<0.001）。90天功能结局的估计转折点为28.42 ng/L；低于该值时，hs-cTnT每增加1 ng/L，不良结局OR增加4.8%（校正OR 1.048，95% CI 1.005–1.093；p<0.001），高于该值未见统计学显著进一步风险增加（p=0.328）。死亡结局的估计转折点为31.68 ng/L；低于该值时，每1 ng/L增加对应死亡风险增加9.6%（HR 1.096，95% CI 1.045–1.149；p<0.001），高于该值未见统计学显著进一步风险增加（p=0.176）。仅67例（11.9%）hs-cTnT>28.42 ng/L，其中41例90天结局不良；52例（9.2%）>31.68 ng/L，其中27例死亡；转折点以上梯度衰减基于稀疏数据估计，应解释为数据集内模型推导转折点而非经验证临床截断值。
讨论总结：本研究主要发现包括：入院hs-cTnT>14 ng/L与更差90天功能结局和更高随访全因死亡独立相关；关联呈非线性；探索性模型推导拐点约28–32 ng/L；总体支持hs-cTnT作为辅助预后标志物而非独立治疗阈值。与既往研究一致，多项研究显示AIS患者心肌肌钙蛋白升高常见并与不良结局相关，meta分析亦支持肌钙蛋白升高是急性卒中后死亡的独立预测因素；但既往多将hs-cTnT作为二分变量或假定线性关系，可能简化真实关联。本研究以RCS刻画非线性剂量–反应关系，提示超过一定浓度后风险增量衰减；但转折点为单队列模型推导、未外部验证，且转折点以上统计效能有限，应谨慎解释。研究还观察到hs-cTnT与死亡的关联强于与功能结局的关联；原文认为功能恢复受卒中部位、康复强度和社会支持等多因素影响，而死亡可能更直接反映心血管并发症和整体生理储备，并提到既往前瞻性队列有类似模式。机制方面，原文提出神经源性心脏损伤、心血管合并症负担、卒中严重程度、全身炎症和肾清除降低等可能参与，但儿茶酚胺浓度、连续超声心动图、炎症标志物未检测，相关机制在本队列中仍属推测或未证实；校正eGFR后预后关联仍存在，提示hs-cTnT更可能反映包括心血管负担和全身脆弱性在内的复合风险。临床意义方面，入院hs-cTnT的主要价值可能在于预后评估而非定义即时阈值管理；模型推导转折点应视为风险转变的探索性信号，而非床旁确定截断值。由于为观察性研究，不能得出系列肌钙蛋白检测、心电监测、超声心动图或心内科转诊改善结局的结论。优势包括采用RCS刻画非线性、同时评估短期功能结局和长期全因死亡、并进行探索性分段分析；局限包括49/613例（8.0%）临床合格患者因预设分析所需数据不完整被排除、采样前死亡患者无法纳入可能带来幸存者偏倚、残余混杂、单中心中国县级医院限制外推、hs-cTnT仅单次检测、转折点未前瞻性或外部验证、中位17个月随访较短且具体死因数据不可得、观察性设计不能建立治疗推荐。
研究结论部分翻译：在这项单中心回顾性急性缺血性卒中患者队列中，入院hs-cTnT与90天功能结局及随访期间全因死亡独立相关。该关联在生物标志物范围内呈非线性，探索性模型推导转折点约为28–32 ng/L。然而，这些数值来自单中心队列，未经外部验证，不应用于指导临床决策。在提出28–32 ng/L用于任何临床用途前，需开展前瞻性、多中心研究并进行外部验证。目前，hs-cTnT的主要临床相关性可能在于补充早期预后评估，但该观察性研究不能建立治疗推荐。
