基于FAERS数据库的IL-12/23、IL-23与IL-17抑制剂与皮肤癌相关性的药物警戒研究

《Frontiers in Pharmacology》：Potential association between IL-12/23, IL-23, and IL-17 inhibitors and skin cancer: a pharmacovigilance study based on the FAERS database

　　

背景：白细胞介素（Interleukin，IL）-12/23、IL-23和IL-17抑制剂越来越多地用于免疫介导的炎症性疾病，然而由于随机对照试验的证据有限，其长期皮肤癌风险仍不明确。方法：研究人员利用美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）中2004年至2025年第二季度的个例安全报告进行不成比例分析。计算报告比值比（Reporting Odds Ratio，ROR）和信息成分（Information Component，IC）以评估IL-12/23、IL-23和IL-17抑制剂与皮肤癌之间的关联。进一步进行了按年龄和性别的亚组分析、至事件发生时间（time-to-onset）分析、Weibull模型分析以及联合用药交互作用分析。结果：共识别出3,661份皮肤癌报告。大多数白细胞介素抑制剂观察到显著的不成比例信号，其中最强的关联为risankizumab（ROR 8.01，95% CI 7.62–8.42；IC₀₂₅ 2.88）、tildrakizumab（ROR 5.81，95% CI 4.13–8.19；IC₀₂₅ 1.84）和ustekinumab（ROR 5.53，95% CI 5.23–5.85；IC₀₂₅ 2.35）。IL-17抑制剂显示出较弱的信号，并且在仅限于银屑病的敏感性分析中不再显著。该关联在老年患者中更为明显，尤其是年龄>75岁的患者。Weibull分析显示ustekinumab和risankizumab呈“耗损型”失败模式，提示报告频率随时间增加。联合用药分析未发现显著的协同报告信号。结论：这项药物警戒研究识别出IL-12/23和IL-23抑制剂相关报告中皮肤癌的不成比例报告，尤其是risankizumab和ustekinumab，IL-17抑制剂的信号较弱。这些发现代表来自自发报告数据库的信号检测，强调了对高风险患者进行皮肤科监测的必要性，并需进一步的前瞻性研究以阐明临床意义。

皮肤癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率近年来持续上升，其中基底细胞癌（basal cell carcinoma，BCC）、鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）和恶性黑色素瘤（malignant melanoma，MM）是主要类型。皮肤癌的发生受紫外线暴露、遗传易感性以及免疫抑制或免疫调节治疗等多种因素影响。既往研究表明，用于类风湿关节炎、银屑病和炎症性肠病等疾病的治疗药物可能改变免疫应答并增加皮肤癌风险，例如甲氨蝶呤和TNF抑制剂等。然而，新型生物制剂如白细胞介素（Interleukin，IL）-12/23、IL-23和IL-17抑制剂虽在银屑病等自身免疫性疾病中显示出良好疗效，但其长期皮肤癌风险仍不明确。随机对照试验受限于随访时间短、样本量小以及排除恶性肿瘤病史患者，难以检测罕见或潜伏期较长的不良事件，因此需要真实世界数据加以补充。基于此，研究人员利用美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）这一大规模药物警戒数据库，开展不成比例分析，以评估IL-12/23、IL-23和IL-17抑制剂与皮肤癌报告之间潜在的关联，并进一步探索可能相关的生物学机制。

研究人员从FAERS数据库获取了自2004年至2025年第二季度的个例安全报告，通过该数据库进行不成比例分析，计算报告比值比（Reporting Odds Ratio，ROR）和信息成分（Information Component，IC），并进行了亚组、时间至事件发生（time-to-onset，TTO）、Weibull模型及联合用药分析。研究共识别出3,661份皮肤癌相关不良事件报告，结果显示大多数受试抑制剂均出现显著不成比例信号，其中risankizumab和ustekinumab的信号最强，而IL-17抑制剂信号较弱且在银屑病限制的敏感性分析中不再显著。该关联在老年患者尤其>75岁人群中更加明显，某些药物的报告频率随时间呈增加趋势。该研究的意义在于通过大型自发报告数据库发现了潜在安全信号，提示临床对高危患者进行皮肤监测的必要性，并为后续前瞻性研究提供了方向。

为开展这项研究，研究人员使用的主要技术方法包括：从FAERS原始ASCII数据包中提取2004年至2025年第二季度的数据，经多步去重和药物标准化后，采用不成比例分析方法（ROR和IC，并应用Bonferroni校正）评估信号；采用MedDRA标准化查询（SMQ）“皮肤恶性肿瘤”中的首选术语识别不良事件；随后进行敏感性分析（排除非特异性术语、限制于银屑病队列、仅纳入医疗专业人员报告），并按年龄和性别分层分析；使用TTO分析和Weibull分布参数评估时间趋势，以及采用Ω收缩测量法评估联合用药的协同信号。样本来源为FAERS数据库中涉及目标抑制剂且报告皮肤癌事件的3,661例个例安全报告。

在结果部分，首先为描述性分析：研究共纳入3,661份皮肤癌报告，其中risankizumab报告数最多（1,525例），其次为ustekinumab（1,182例）和secukinumab（639例）；bimekizumab（20例）与brodalumab（21例）报告数较少。男女比例接近，多数患者年龄在18–65岁，消费者报告占54.4%，美国为主要报告国家。年度报告数量随各药物上市时间呈现不同增长趋势。

不成比例分析方面：总体上，受试白细胞介素抑制剂均显示显著不成比例信号（ROR 3.31，95% CI 3.20–3.42；IC₀₂₅ 1.62）。其中IL-12/23和IL-23抑制剂中信号最强的是risankizumab（ROR 8.01，95% CI 7.62–8.42；IC₀₂₅ 2.88）、tildrakizumab（ROR 5.81，95% CI 4.13–8.19；IC₀₂₅ 1.84）和ustekinumab（ROR 5.53，95% CI 5.23–5.85；IC₀₂₅ 2.35）；guselkumab也显示弱信号（ROR 1.57）。IL-17抑制剂中secukinumab、ixekizumab和brodalumab有统计学信号，而bimekizumab无信号。敏感性分析显示，排除非特异性PT后总体信号仍显著；当背景人群限制为银屑病队列时，IL-12/23和IL-23抑制剂信号仍强（ustekinumab ROR 4.37，risankizumab ROR 4.41），但IL-17抑制剂信号完全消失；仅纳入医疗专业人员报告时，总体信号稳定（ROR 3.26），risankizumab的ROR从8.01降至5.03但仍显著。亚组分析显示，在>75岁患者中ustekinumab的ROR达11.40，risankizumab在各亚组ROR均>6.0，而guselkumab仅在老年人中信号显著。首选术语层面，信号主要集中于基底细胞癌、恶性黑色素瘤和鳞状细胞癌。与其他银屑病治疗比较，TNF抑制剂和JAK抑制剂合并无显著信号，但个别药物如infliximab（ROR 3.97）、golimumab（ROR 2.44）和upadacitinib（ROR 1.84）存在信号。日历时期分层显示，ustekinumab在上市早期信号更强（ROR 12.58 vs 5.04），而risankizumab晚期信号较强（ROR 8.68 vs 6.44）。

时间至事件发生分析显示，ixekizumab的中位时间最短（216天），secukinumab为259.5天，risankizumab为258天，而ustekinumab为370.5天，guselkumab为375天，组间差异有统计学意义（P=0.022）。Weibull模型分析中，secukinumab的形状参数接近1（β=1.10），呈随机失败模式；ustekinumab（β=1.22）和risankizumab（β=1.18）的形状参数及95%可信区间下限均>1，呈“耗损型”模式，提示报告频率随时间增加。

联合用药分析中，对risankizumab、secukinumab和ustekinumab与七种可能增加皮肤癌风险的联合用药（azathioprine、cyclosporine、hydrochlorothiazide、infliximab、tacrolimus、methotrexate和apremilast）进行了评估，所有Ω₀₂₅值均为负值，未发现协同报告信号。

讨论部分指出，IL-12/23和IL-23抑制剂信号较IL-17抑制剂更强，这一梯度与IL-12抗肿瘤免疫、IL-23促肿瘤作用及IL-17促表皮增殖的机制相符。然而，IL-23抑制剂信号与临床前预期存在矛盾，可能由于慢性阻断暴露了亚临床病变，或存在残余混杂与报告偏倚。老年患者信号更强可能与免疫衰老及累积环境致癌暴露有关。消费者报告可能部分夸大risankizumab的信号，但去除后仍显著。时间至事件较短提示药物可能加速已有病变进展，而非从头致癌。联合用药无协同效应支持信号独立于合并用药。与既往研究相比，RCT证据未显示明确风险，但自发报告系统对罕见事件更敏感。研究局限性包括漏报、报告偏倚、缺乏分母数据、临床信息不完整及市场时间偏倚等，提示信号应视为假说而非因果关系。

研究结论部分可翻译为：这项基于FAERS数据库的药物警戒研究揭示了IL-12/23、IL-23和IL-17抑制剂相关皮肤癌的不成比例报告，其中risankizumab和ustekinumab的信号最强。在银屑病限制的敏感性分析中，IL-12/23和IL-23抑制剂阳性信号保持一致，而IL-17抑制剂信号不再显著。该关联在老年患者中更为明显，且部分药物的时间模式提示报告率随时间统计性增加。这些发现强调了在接受这些生物制剂的患者中开展皮肤科监测的重要性，尤其是年龄>75岁的老年人和长期治疗者。然而，由于药物警戒研究的固有限制，仅凭这些发现不能提出临床管理建议。需要大规模、长期前瞻性研究进一步验证个体制剂的获益-风险特征。