结直肠癌奥沙利铂耐药中的脂质代谢调控机制：从DNA损伤修复、铁死亡逃逸到肿瘤休眠与微环境重塑的系统性综述

《Frontiers in Oncology》：Lipid metabolism mediating oxaliplatin resistance in colorectal cancer

　　

摘要专业翻译 引言： 作为结直肠癌（colorectal cancer, CRC）化疗方案中的核心药物，奥沙利铂（oxaliplatin, OXA）的临床疗效受到多种耐药机制的制约。脂质代谢作为代谢通路的关键组成部分，已知可影响多种化疗药物的疗效。然而，据研究人员所知，脂质代谢在奥沙利铂耐药中的作用尚未被系统综述。 覆盖范围： 在本综述中，研究人员从DNA损伤、铁死亡（ferroptosis）、活性氧（reactive oxygen species, ROS）累积、细胞休眠、抗肿瘤免疫、血管重塑和自噬等角度，分析了脂质代谢与奥沙利铂疗效之间的关系。本综述覆盖了几乎所有已知的奥沙利铂耐药因素，总结了脂质代谢在基础研究和临床研究中的调控作用。鉴于临床研究相对于基础研究仍较为匮乏，研究人员分析了受脂质代谢直接调控的因素对临床结局的影响，并在此基础上推断其与奥沙利铂疗效的关系，同时指出了未来临床研究的潜在方向。 专家意见/评论： 通过总结脂质代谢与奥沙利铂耐药之间的关系，本综述为提高结直肠癌化疗疗效以及开发基于代谢干预的新型联合治疗方案提供了重要的理论基础。

论文主体内容专业总结

1 引言

奥沙利铂（OXA）是结直肠癌（CRC）化疗方案中的核心药物，与氟尿嘧啶联合构成FOLFOX和CAPOX方案，广泛用于III期及部分高危II期CRC患者的术后辅助治疗，以及不可切除或复发性转移性疾病的全身治疗。在辅助治疗场景中，化疗旨在清除影像学不可见的微小残留病灶（MRD）、循环肿瘤细胞等；而在转移性场景中，治疗主要旨在缩小或稳定现有肿瘤。术后循环肿瘤DNA（ctDNA）阳性与复发风险增加密切相关。铂类化疗药物可通过多种分子通路上调活性氧（ROS），奥沙利铂可与谷胱甘肽（GSH）形成加合物，导致细胞内硫醇肽耗竭，从而削弱细胞抗氧化能力并升高ROS水平。然而，肿瘤细胞可通过降低细胞内药物暴露、增强DNA损伤修复和抗氧化能力、抑制凋亡和铁死亡、激活保护性自噬以及维持肿瘤干性等途径逃避免疫杀伤。治疗压力还可能选择出缓慢增殖的耐药耐受持久细胞（DTP）或具有休眠样表型的细胞。脂质代谢重编程是多种耐药相关行为共有的分子基础。脂质参与膜生物合成、能量产生、信号转导和氧化还原稳态，可在药物损伤启动、损伤修复和细胞死亡执行三个关键步骤调节肿瘤对奥沙利铂的反应。临床证据表明，术前甘油三酯和载脂蛋白B水平较高与较短的生存期相关，但肥胖本身不能被视为奥沙利铂耐药的证据。脂肪细胞来源的外泌体微粒体甘油三酯转移蛋白（MTTP）通过增强xCT/GPX4依赖性抗铁死亡防御系统并降低ACSL4表达和脂质过氧化来促进奥沙利铂耐药。本综述聚焦于几个核心分子模块：由LPIN1/DGAT2、GPAT3和LPCAT2调控的脂滴稳态；由CPT1/CPT2介导的脂肪酸氧化（FAO）；以及由ACSL4/LPCAT3和SLC7A11–GSH–GPX4轴共同决定的铁死亡阈值。

2 脂质代谢对DNA损伤诱导凋亡的调控

奥沙利铂进入细胞后形成铂-DNA加合物，干扰DNA复制和转录，停滞复制叉，并可能产生DNA双链断裂。ATR主要响应复制应激，ATM则在双链断裂形成后被优先激活。ATR–Chk1和ATM–Chk2通路随后建立细胞周期检查点。当损伤可修复时，检查点介导的细胞周期阻滞为范可尼贫血通路、核苷酸切除修复和同源重组（HR）提供修复时间；当损伤持续或超出修复能力时，p53可诱导PUMA、NOXA和BAX，促进BAX/BAK介导的线粒体外膜透化和凋亡。CRC耐药细胞表现出CHK2磷酸化、PARP1介导的聚ADP核糖基化（PARylation）和HR活性增加，抑制CHK2可部分恢复奥沙利铂敏感性。野生型p53可转录诱导ABCA1，促进胆固醇从质膜向内质网的逆向转运，从而抑制SREBP2成熟和甲羟戊酸通路活性；而特定突变型p53蛋白可与SREBPs协同激活甲羟戊酸通路基因。FAO来源的乙酰辅酶A可促进PARP1乙酰化、PARylation和同源重组，FAO抑制则降低PARP1活性并增加DNA损伤。

3 脂质代谢对OXA诱导铁死亡的调控

铁死亡是一种由铁依赖性磷脂过氧化失控驱动的调节性细胞死亡。GPX4是含硒代半胱氨酸的硒蛋白，是哺乳动物细胞中铁死亡的主要酶学抑制因子，可直接将膜内磷脂氢过氧化物还原为无毒脂醇，其催化活性严格依赖还原型谷胱甘肽（GSH）作为辅底物。系统xc^––GSH–GPX4轴是抵御奥沙利铂诱导铁死亡的主要防线。KIF20A/NUAK1/NRF2信号可增强GPX4依赖性抗氧化防御；具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）可通过E-钙黏蛋白/β-连环蛋白/TCF4信号上调GPX4。ACSL4是内质网定位的脂质活化酶，催化花生四烯酸和肾上腺酸等长链多不饱和脂肪酸（PUFA）的连接，并与LPCAT3协同促进其掺入膜磷脂，构成铁死亡执行所需的主要可过氧化脂质底物。CDK1促进ACSL4降解，减少含PUFA的磷脂和脂质过氧化，抑制铁死亡并促进奥沙利铂耐药。脂滴可暂时降低膜中可氧化脂质的丰度，但脂解和脂噬可重新动员储存的脂肪酸。脂肪细胞来源的外泌体MTTP被CRC细胞内化后与PRAP1形成复合物抑制ZEB1转录，增强xCT/GPX4依赖性抗铁死亡防御并抑制ACSL4表达，降低PUFA比例和脂质ROS，从而促进奥沙利铂耐药。

4 脂质代谢限制OXA诱导的ROS累积

脂肪酸氧化（FAO）涉及长链脂肪酸转运至线粒体进行β-氧化，产生乙酰辅酶A、NADH和FADH₂。β-氧化不直接产生NADPH，但可通过维持线粒体代谢和相关代谢偶联通路帮助维持细胞NADPH稳态，进而支持谷胱甘肽和硫氧还蛋白系统的再生。奥沙利铂处理可增加胃癌和CRC细胞中CPT1B和CPT2等脂肪酸分解代谢相关酶的表达。遗传抑制CPT2或用药理制剂哌克昔林阻断脂肪酸分解代谢可破坏NADPH和氧化还原稳态，增加奥沙利铂诱导的ROS累积和凋亡。另一项研究报道部分CRC组织中CPT2表达降低，低CPT2水平与晚期疾病、不良预后和奥沙利铂耐药相关；恢复CPT2表达可降低ROS水平，抑制Wnt/β-连环蛋白信号、糖酵解和肿瘤干性，增加奥沙利铂敏感性。脂滴可在奥沙利铂诱导的氧化应激后将游离脂肪酸和易氧化的多不饱和脂肪酸酯化为甘油三酯并隔离储存，随后通过脂解或脂噬释放脂肪酸为线粒体FAO提供底物。ELF1-ACSL5-脂滴轴在5-FU联合奥沙利铂诱导的休眠CRC细胞中促进氧化脂质在脂滴内的隔离，降低细胞内ROS。

5 脂质代谢与肿瘤休眠

肿瘤休眠是肿瘤细胞响应治疗或微环境压力而进入的可逆性低增殖状态。2025年Morshneva等人利用铂耐药HCT116细胞建立了体外复发模型，奥沙利铂处理增加了G0/G1期静止细胞比例，存活细胞干性标志物表达增加、ROS水平降低、自噬增强。LPIN1催化磷脂酸转化为二酰甘油，DGAT2随后促进甘油三酯合成和脂滴形成。CRC的DTP细胞（包括5-FU联合奥沙利铂处理后产生的持久细胞）表现出LPIN1和DGAT2表达增加及显著脂滴累积。抑制LPIN1或用他汀类药物破坏该代谢过程可减少脂滴累积，增加脂毒性和脂质ROS，诱导铁死亡。血清剥夺诱导的G0/G1期可逆性细胞周期阻滞中，FAO增加ACLY表达和乙酰辅酶A产生，促进p300介导的Nanog启动子H3K27乙酰化，Nanog随后上调p21和p27等分子维持低增殖状态。2025年CRC肝转移研究表明，活化的肝星状细胞分泌IL33，通过mTOR/PPARγ信号和DGAT1/2促进成熟低密度中性粒细胞中脂滴合成；休眠肿瘤细胞摄取中性粒细胞来源的脂质后增加β-氧化和促肿瘤类花生酸合成，恢复增殖。

6 脂质代谢与肿瘤微环境

奥沙利铂可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），CRC细胞表面暴露钙网蛋白（CRT），释放ATP和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）。奥沙利铂通过将DNA损伤与内质网应激、PERK–eIF2α磷酸化通路激活及CRT从内质网向质膜转位相联系来诱导CRT暴露。LPCAT2是脂滴定位的代谢酶，参与磷脂酰胆碱合成。LPCAT2介导的脂滴累积减弱了化疗诱导的内质网应激和 caspase 级联激活，减少肿瘤细胞死亡，降低细胞表面CRT暴露并减弱ICD，伴随CD8⁺T细胞浸润减少。GPAT3在甘油-3-磷酸通路中发挥作用，促进溶血磷脂酸及随后甘油三酯和脂滴的产生。GPAT3过表达促进脂滴累积，减少奥沙利铂诱导的凋亡，降低细胞表面CRT暴露，减弱细胞毒性IFN-γ反应并增加PD-1⁺TIM-3⁺CD8⁺T细胞。慢性肿瘤相关炎症由促炎性类花生酸信号与特异性促消退脂质介质（SPMs）之间的平衡维持。促炎性PGE2通过EP4受体削弱奥沙利铂触发的ROS累积，富集肿瘤干细胞群并促进化疗耐药，EP4受体抑制在临床前模型中恢复奥沙利铂敏感性。

7 脂质代谢与OXA耐药中的血管重塑

CRC新生血管通常结构紊乱、通透性过高、周细胞覆盖不良且灌注不均，可能限制奥沙利铂向深部肿瘤区域的均匀分布，同时产生促进代谢重编程和肿瘤干性维持的缺氧微环境。花生四烯酸–COX-2/PGE2–VEGF轴提供了CRC血管生成与奥沙利铂反应之间的相对直接联系。在HT-29异种移植模型中，奥沙利铂单药治疗抑制肿瘤生长但增加肿瘤组织中COX-2和VEGF表达；选择性COX-2抑制剂塞来昔布降低VEGF表达和微血管密度，与奥沙利铂联用时进一步增强肿瘤生长抑制和凋亡。缺氧降低CRC细胞对奥沙利铂的敏感性，促进HIF-1α降解的代谢干预可增加奥沙利铂诱导的细胞死亡。在HCT116异种移植模型中，贝伐珠单抗降低微血管指标但增加血管生成拟态，奥沙利铂联合贝伐珠单抗产生更大的肿瘤生长抑制作用并部分限制这种替代性血管适应。

8 脂质代谢对OXA耐药中自噬的调控

自噬是细胞利用溶酶体降解受损蛋白质、细胞器和选择性代谢底物的稳态过程。奥沙利铂诱导的DNA损伤、线粒体功能障碍、内质网应激和ROS累积可激活CRC细胞中的自噬。HSF1/miR-135b-5p信号在奥沙利铂耐药细胞中增强，miR-135b-5p通过抑制线粒体E3泛素连接酶MUL1减少ULK1的泛素化和降解，稳定ULK1并促进自噬起始。TXNDC9在奥沙利铂处理下表达增加，高水平的TXNDC9有利于维持自噬同时抑制凋亡。PFKFB3抑制可减少ULK1磷酸化和自噬通量，增强奥沙利铂对CRC细胞增殖和存活的抑制作用。脂质代谢与自噬通过双向机制相互关联：自噬体形成需要广泛的膜脂重塑，LC3与磷脂酰乙醇胺的偶联是自噬膜扩张和闭合的关键步骤；自噬可通过脂噬选择性降解脂滴，溶酶体降解脂滴中储存的甘油三酯和胆固醇酯释放游离脂肪酸，随后进入线粒体FAO产生ATP。PLA2G16敲除增加CRC细胞和异种移植肿瘤对奥沙利铂的敏感性，改变甘油三酯、磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的组成，并伴随LC3B-II和p62水平及自噬体丰度的变化。

9 结论

脂质代谢重编程影响奥沙利铂耐药的多个组成部分，包括DNA损伤修复、氧化还原稳态、铁死亡、免疫原性细胞死亡和残留肿瘤细胞存活。现有研究已确定若干潜在可干预的过程，特别是脂滴生物发生、脂肪酸氧化、磷脂重塑和抗氧化防御。然而，大多数证据来自细胞培养和动物模型，临床验证仍然有限。未来研究应超越单一标志物测量，测试整合的脂质代谢谱是否能改善奥沙利铂反应预测。可解释的人工智能（AI）模型可整合纵向脂质组学和转录组学数据与脂滴负荷、ctDNA定义的分子残留疾病和治疗结局。患者来源的类器官（PDO）为测试AI优先排序的脂质代谢特征是否代表因果性耐药机制提供了合适平台。