高海拔藏族人群体质量指数与脑白质高信号严重程度及空间分布的负担依赖性负关联：一项横断面研究

《Frontiers in Neurology》：The association between body mass index and white matter hyperintensities: a cross-sectional analysis in a Tibetan population

　　

背景：脑白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）是脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）的影像学标志，其与体质量指数（body mass index，BMI）的关联并不一致，并随民族、性别和代谢因素而变化。研究人员在高海拔藏族人群中考察了BMI与WMH严重程度（Fazekas评分）及WMH空间分布的关系。方法：本横断面研究连续纳入2022年至2025年间因脑血管或神经系统疾病住院的499名参与者。采用阈值特异性二元logistic回归，并校正混杂因素，以评估在临床定义的严重程度阈值下BMI–WMH关联。结果：观察到BMI与WMH严重程度之间存在负担依赖性负关联。对于总WMH负担（Fazekas评分），较高阈值（0–2 vs. 3–6：比值比（odds ratio，OR）=0.939，95%置信区间（confidence interval，CI）0.882–0.999，p=0.047）下的负关联较低阈值（0–1 vs. 2–6：OR=0.968，95% CI 0.910–1.030，p=0.306）更明显。对于脑室周围WMH（periventricular WMH，PVWMH），关联随阈值变化（0 vs. 1–3：OR=0.984，95% CI 0.920–1.052，p=0.639；0–1 vs. 2–3：OR=0.942，95% CI 0.884–1.003，p=0.064；0–2 vs. 3：OR=0.864，95% CI 0.787–0.949，p=0.002）。深部皮质下WMH（deep subcortical WMH，DSWMH）显示相似模式（0 vs. 1–3：OR=1.014，95% CI 0.945–1.088，p=0.706；0–1 vs. 2–3：OR=0.928，95% CI 0.872–0.988，p=0.019；0–2 vs. 3：OR=0.874，95% CI 0.796–0.959，p=0.005）。对于受累解剖区域数量，OR估计值始终低于1.0，最高阈值（0–3 vs. 4–10：OR=0.947，95% CI 0.894–1.004，p=0.067）处估计值最强。结论：观察到BMI与严重WMH之间存在负担依赖性负关联，在最严重WMH阈值处最强，尤其是PVWMH。这些发现凸显了高海拔人群中肥胖与脑血管损伤之间的复杂关系，并强调需要纵向研究以阐明该关联的时间动态。

研究背景与问题：脑白质高信号（WMH）是脑小血管病（CSVD）的神经影像标志，病理过程涉及血脑屏障破坏、低灌注、淀粉样蛋白清除受损和轴索损伤等。WMH负担与高血压、糖尿病、吸烟等可干预血管因素相关。全球肥胖患病率上升，尤其中国成人中超重超过三分之一、肥胖约14%，使体质量指数（BMI）与脑血管研究的关系增强。但BMI–WMH关联存在人群差异；澳大利亚、欧洲和北美人群研究结果不一，UK Biobank 34,653名参与者分析显示多种肥胖指标与WMH体积呈正横断面关联；Driscoll et al.报告肥胖与总、顶叶和枕叶较低白质病变负荷相关；Shu et al.报告高海拔拉萨（约3,650 m）藏族WMH严重程度高于低海拔北京汉族。藏族具有慢性缺氧生理适应、超重患病率44.2%高于全国34.8%、高脂低维生素饮食等特征，可能调节脑血管风险；但高海拔藏族BMI–WMH关系尚缺乏研究。为此，研究人员开展首个针对高海拔藏族人群的BMI–WMH关联研究，以推进对特殊环境CSVD发病机制的理解。

研究人员开展的研究、结论及意义：该横断面研究连续纳入2022年11月至2025年2月西藏自治区人民政府驻成都办事处医院神经内科499例住院的脑血管或神经系统疾病患者，均为≥35岁、世居海拔≥3,000 m的藏族，平均居住海拔3,746.2±481.6 m，具有完整头颅MRI、BMI和临床变量。研究采用Fazekas评分评估总WMH、脑室周围WMH（PVWMH）和深部皮质下WMH（DSWMH）严重程度，并以10个解剖区域二分法评估空间分布；采用阈值特异性二元logistic回归校正年龄、性别、吸烟、饮酒、冠状动脉疾病（CAD）史、卒中史、高血压、糖尿病、降压药使用和血红蛋白（HGB）水平。结果显示BMI与严重WMH存在负担依赖性负关联：严重WMH者BMI较低（25.4±3.7 vs. 26.4±4.0 kg/m²，p=0.012），最高严重阈值处负关联最强，尤其PVWMH；放射冠和脑干WMH与BMI负关联显著。该研究首次系统描述高海拔藏族BMI–WMH关系，提示肥胖与脑血管损伤的关系在该环境中较复杂，并强调需纵向研究阐明时间动态。

关键技术方法（≤250字）：单中心连续住院队列来源为2022年11月至2025年2月西藏自治区人民政府驻成都办事处医院神经内科，纳入499例世居高海拔藏族成人。采用3.0 T MRI的T1加权、T2加权和T2-FLAIR序列；按STRIVE标准以Fazekas量表评估PVWMH和DSWMH并计算总分，另按额、顶、颞、枕、脑室周围、半卵圆中心、放射冠、内囊、外囊和脑干10区记录WMH有无。统计采用阈值特异性二元logistic回归，校正年龄、性别、吸烟、饮酒、CAD、卒中、高血压、糖尿病、降压药和HGB；并行探索性中介分析、BMI×海拔交互及HGB分层分析。

研究结果：
3.1 参与者特征（Characteristics of the participants）：通过按BMI分类和WMH负担分层的描述性统计与组间比较，发现显著WMH负担为27.9%（139/499）；肥胖（WHO西太区BMI≥25.0 kg/m²）为59.1%（295/499），WHO全球标准BMI≥28.0 kg/m²为29.5%（147/499）；肥胖组HGB较高（p=0.023）；枕叶、放射冠、内囊、脑干WMH患病率及受累区域数在不同BMI组间有差异；严重WMH者更老、卒中/高血压比例更高、BMI更低。

3.2 BMI与WMH负担的关联（Association of BMI and WMH burden among 499 study participants）：通过阈值特异性二元logistic回归，发现随阈值升高OR趋低；总WMH 0–2 vs. 3–6的OR=0.939（95% CI 0.882–0.999，p=0.047），低阈值不显著；PVWMH 0–2 vs. 3的OR=0.864（95% CI 0.787–0.949，p=0.002）；DSWMH 0–2 vs. 3的OR=0.874（95% CI 0.796–0.959，p=0.005）；区域数最高阈值OR=0.947（95% CI 0.894–1.004，p=0.067）。结论为负担依赖性负关联，最高严重阈值最明显，尤其PVWMH。

3.3 BMI与不同脑区WMH的关联（The association between BMI and WMH in different brain regions）：通过多变量logistic回归（校正年龄和共病等）发现放射冠OR=0.76（95% CI 0.65–0.88，p<0.001）、脑干OR=0.74（95% CI 0.62–0.87，p<0.001）呈显著负关联；其他区域无显著关联。因研究人群未观察到小脑WMH，未分析小脑。

3.4 补充分析（Supplementary analyses）：通过探索性中介分析、交互和HGB分层，未发现甘油三酯、HDL-C或高血压的显著间接效应；BMI×海拔交互对放射冠和脑干均不显著；HGB低/高分层中放射冠和脑干负关联均一致。结论为这些分析仅属探索性，不能推断因果或时间中介。

讨论部分总结：作者指出核心发现是BMI与严重WMH呈负担依赖性负关联，最高严重阈值最强，尤其PVWMH，扩展了脑血管病“肥胖悖论”的认识。与欧美队列和UK Biobank的正关联不同，该结果与Driscoll et al.报告肥胖与较低白质病变负荷一致。作者提出整合性假说：藏族长期高海拔居住伴EPAS1/HIF-2α遗传适应，慢性缺氧上调血管内皮生长因子（VEGF）、促进血管新生和脑侧支循环，较高BMI可能提供代谢储备；高海拔环境可能有利于代谢健康型肥胖，藏族在相近BMI下代谢综合征患病率低于低海拔汉族；脂肪组织分泌脂联素和瘦素，慢性缺氧还可能使脂肪组织棕色样重塑、改变脂肪因子谱；EPAS1/HIF-2α变异可减轻慢性缺氧所致过度红细胞生成和血液高黏滞，保护微血管完整性。作者明确这些机制仍为假说。讨论还强调未评估阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA），而高海拔OSA常见、肥胖是其主因，OSA可独立加重CSVD和WMH，可能为未测量混杂因素，故解释负关联需谨慎。区域分析显示放射冠和脑干负关联显著；海拔交互和HGB分层未显示显著修饰或改变。优点为首次在高海拔藏族中报告负担依赖性模式、WMH表型细致、发现不同严重程度层级的差异关联；局限包括单中心住院选择偏倚、BMI为唯一肥胖指标、横断面不能推断因果、缺少OSA/体力活动/饮食等混杂、Fazekas视觉分级存在天花板效应且无体积定量。

研究结论翻译：本横断面研究揭示高海拔藏族居民BMI与严重WMH之间存在负担依赖性负关联，有助于深化对脑血管病肥胖悖论的理解。该负关联在最严重WMH阈值最明显，尤其PVWMH，提示BMI–WMH关系可能随疾病阶段变化。应结合横断面设计解释，不能进行因果推断。未来需前瞻性研究纳入纵向BMI和WMH测量、体积定量和代谢组学分析，以阐明高海拔人群中该负关联的机制。最后，这些发现受医院横断面设计、潜在选择偏倚和缺乏OSA数据（重要未测量混杂因素）限制。