血浆N端tau片段NT1与β-淀粉样蛋白依赖的认知下降及神经退行：ADNI队列研究

《Neurology》：Association Between Plasma N-Terminal Tau, Cognitive Decline, and Neurodegeneration in the ADNI Cohort

　　

背景与目标：血液生物标志物相较神经影像和脑脊液（CSF）生物标志物具有成本较低、微创的优势。新近开发的液体生物标志物，包括N端tau片段（NT1），在识别阿尔茨海默病（AD）风险个体和监测疾病进展方面显示潜力。在此，研究人员确定NT1水平是否与大型、特征明确队列中的关键临床和生物标志物指标相关。方法：纳入阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）队列中具有可用血浆NT1、β-淀粉样蛋白（Aβ）-PET、磁共振成像（MRI）和临床指标（临床痴呆评定量表[CDR]）的参与者。NT1采用Quanterix Simoa HD-X平台检测。PET、MRI、临床及其他血浆指标按ADNI既定流程获得。部分参与者还接受基于NULISA的血浆淀粉样蛋白和tau检测以及tau-PET评估。采用线性回归和线性混合效应模型（LMMs）评估NT1与临床或生物标志物指标之间的横断面和纵向关联，并校正相关协变量。进行多变量校正Cox回归，以评估基线NT1水平与临床诊断轻度认知障碍（MCI）或AD风险之间的关联。进行中介分析，以检验海马萎缩是否中介NT1与记忆下降之间的关系。采用Spearman相关分析血浆NT1与连续液体及神经影像标志物之间的连续关系。结果：共纳入755名参与者（平均年龄72.9[7.0]岁，女性375[50%]）。血浆NT1水平在MCI/AD个体中升高（B_MCI/AD [SE] = 0.09 [0.022], p = 1.98 × 10^?4），并与较差的记忆表现呈横断面相关（B [SE] = ?0.25 [0.09], p = 0.005）。Aβ调节NT1升高与多个认知域较大认知下降之间的关联（记忆：B [SE] = ?0.17 [0.074], p = 0.022；执行功能：B [SE] = ?0.24 [0.082], p = 0.004；语言：B [SE] = ?0.21 [0.075], p = 0.006）。NT1水平与海马体积呈负相关（B [SE] = ?264.49 [125.99], p = 0.036），并预测纵向萎缩（B [SE] = ?42.00 [16.90], p = 0.013）。加速的海马萎缩在很大程度上中介较高基线NT1水平与较大记忆下降之间的关联（B [95% CI]_{indirect effect} = ?0.082 [?0.135 to ?0.03], p = 0.003；B [95% CI]_{proportion mediated} = 70.1% [32.6%–155.3%], p = 0.004）。较高NT1水平与较高水平的血浆生物标志物相关，包括基于NULISA的脑源性（BD）血浆pTau（BD-pTau181、BD-pTau217、BD-pTau231：p's < 5.01 × 10^?6）以及基于Simoa的pTau181（p < 4.51 × 10^?15）和神经丝轻链（p < 5.34 × 10^?7）。讨论：血浆NT1可能有助于评估Aβ依赖的认知下降和神经退行。

研究背景方面，AD是长期存在的公共卫生问题，其两大病理特征为细胞外Aβ斑块和细胞内神经原纤维缠结（NFTs），神经病理改变可在临床症状出现前15–20年发生，为早期干预提供窗口。多模态生物标志物对在体刻画Aβ沉积、病理性tau和神经退行具有关键作用，但临床常用的CSF或神经影像检测可及性有限，血浆标志物因而成为易获得替代方案。现有血浆磷酸化tau（pTau）等标志物虽重要，但部分研究提示其更多反映Aβ病理而非NFT累积；tau截短可促进病理性聚集，N端tau片段缺乏全部或部分中区tau，可能是血浆tau主要形式，且相较全长tau存在延迟释放，提示主动分泌调控。既有N端定向检测中，NT1检测的诊断敏感性和特异性高于NT2。既往血浆NT1研究提示其升高为AD进展的特异且早期标志物，并在ADNI等队列中与tau、神经退行和认知下降相关，尤其在Aβ升高个体中。为在更大、异质性AD连续体样本中验证并扩展既往发现，研究人员开展本研究，重点考察Aβ负荷的调节作用、神经退行的中介作用、NT1预测临床转化能力、与区域tau-PET关联，以及与其他血浆标志物的比较。

研究人员在ADNI队列中开展观察性研究，纳入755名具有血浆NT1、Aβ-PET、MRI和CDR等指标的参与者，并结合纵向认知、影像和血浆标志物数据。研究结论显示，血浆NT1在临床受损个体中升高，与基线记忆、血浆tau标志物和神经退行相关；NT1可预测纵向认知下降和海马萎缩，且Aβ负荷调节NT1与多认知域纵向下降及海马萎缩的关联，加速海马萎缩在很大程度上中介基线NT1与记忆下降的关联。其意义在于提示NT1可能作为Aβ依赖的标志物，用于识别Aβ阳性个体中近中期疾病进展风险较高者，并可与其他血浆标志物互补。

方法概述：研究数据来自ADNI数据库，纳入有血浆NT1者809例，质控后757例，进一步限定有性别、年龄、教育年限、Aβ-PET和CDR者755例；部分参与者有NULISA血浆淀粉样蛋白/tau及tau-PET数据。NT1采用Quanterix Simoa HD-X平台三重复检测；pTau181_Simoa与NfL_Simoa采用Simoa；NULISA检测BD-pTau181_NULISA、BD-pTau217_NULISA、BD-pTau231_NULISA、Aβ42/40_NULISA、Aβ42/38_NULISA；认知采用CDR、ADSP-PHC复合认知、MMSE和mPACCdigit；影像采用¹⁸F-AV45 Aβ-PET、¹⁸F-FTP tau-PET和结构MRI海马体积（HV）；统计采用线性回归、LMMs、Cox回归、中介分析和Spearman相关。

人口学特征：基线样本平均年龄72.9岁，男女约各半，白人占89%，Aβ阳性者占65%；年龄、性别、教育年限、Aβ-PET状态和APOE4状态在临床状态组间差异显著，血浆NT1浓度组间亦有差异。血浆NT1与年龄、性别及APOE4的关联：APOE4携带状态与总体样本中较高NT1水平相关（B [SE] = 0.049 [0.022], p = 0.028），但按临床未受损（CU）与临床受损（MCI和AD）分层后未观察到该关联，其他显著关联未发现。基线血浆NT1与临床状态及认知表现的关联：MCI/AD个体NT1高于CU个体（B_MCI/AD [SE] = 0.09 [0.022], p = 1.98 × 10^?4）；协方差分析显示组间差异显著，MCI高于CU Aβ?，且CU Aβ?与MCI Aβ+之间差异最明显；横断面上较高NT1与PHC-MEM记忆表现较差相关（B [SE] = ?0.25 [0.09], p = 0.005），与MMSE及其他认知复合分项无显著关联，CU组内NT1与mPACCdigit无关，Aβ状态×NT1交互项对记忆和mPACCdigit无显著影响。基线血浆NT1与Aβ依赖的纵向认知下降的关联：较高基线NT1与MMSE更快下降相关（B [SE] = ?0.39 [0.18], p = 0.031），并与记忆、执行功能和语言表现下降相关；时间×NT1×Aβ-PET三阶交互在记忆、执行功能和语言下降中显著；CU亚组内未见时间×NT1及三阶交互对mPACCdigit的显著影响；5年模型估计中，高NT1/高Aβ组MMSE下降7.24分，低NT1/高Aβ组下降3.73分，低NT1/低Aβ组下降0.86分，Aβ阳性者中高NT1相关额外5年下降为3.5分；基线CU者中高NT1组向MCI或AD转化风险未显著增加（风险比1.34，p = 0.15）。血浆NT1与液体和神经影像生物标志物的横断面及纵向关联：横断面上NT1与BD-pTau181、BD-pTau217、BD-pTau231（p's < 5.01 × 10^?6）、NfL_Simoa（p < 5.34 × 10^?7）和HV（p = 0.036）相关，但与双侧颞叶meta-ROI及其亚区tau-PET无显著相关；纵向较高NT1与HV和pTau181_Simoa变化相关（HV：B [SE] = ?42.00 [17.00], p = 0.013；log[pTau181_Simoa]：B [SE] = ?0.054 [0.027], p = 0.045），与NfL_Simoa和tau-PET无显著关联；时间×NT1×Aβ-PET交互可显著预测海马萎缩（B [SE] = ?183.86 [68.19], p = 0.007）；5年HV估计中，高NT1/高Aβ组下降995.27 mm³，低NT1/高Aβ组下降480.03 mm³，低NT1/低Aβ组下降432.18 mm³，Aβ阳性者中高NT1相关额外5年下降为515.24 mm³。海马萎缩对NT1与记忆下降关联的中介作用：中介分析显示NT1与记忆下降关联的多数由加速海马萎缩中介（平均因果中介效应[ACME]：B = ?0.082 [?0.13 to ?0.03], p = 0.0026；平均直接效应[ADE]：B = ?0.035 [?0.10 to 0.03], p = 0.30；中介比例70.1%，p = 0.0044）；在Aβ升高者中该中介效应显著（ACME：B = ?0.11 [?0.20 to ?0.03], p = 0.007；中介比例63.7%，p = 0.032），Aβ低者无显著总效应或中介效应。液体和神经影像生物标志物间的成对相关：NT1与血浆pTau呈轻度相关（pTau181_Simoa：ρ = 0.33；BD-pTau181_NULISA：ρ = 0.24；BD-pTau217_NULISA：ρ = 0.24；BD-pTau231_NULISA：ρ = 0.23），与Aβ-PET呈弱相关（ρ = 0.12），与Aβ42/40_NULISA呈弱负相关（ρ = ?0.10）。BD-pTau217与NT1作为认知、神经退行、淀粉样蛋白和晚期tau评估互补标志物的评价：比较BD-pTau217_NULISA单独、NT1单独及两者联合模型，联合模型在校正相关协变量后对全部结局拟合最佳，且两者进入同一模型时解释独特方差，提示NT1可与其他标志物联合并具互补性。

讨论部分总结：本研究在ADNI中刻画血浆N端tau片段，主要发现NT1在临床受损者中升高，与基线记忆、血浆tau和神经退行标志物相关，并预测纵向认知下降和海马萎缩；Aβ负荷调节NT1与多认知域认知下降及海马萎缩的关联，海马萎缩中介NT1与记忆下降关联。既往HABS和GHABS研究亦提示NT1与认知的关联呈Aβ依赖，本研究与其一致并扩展至ADNI更大样本和详细认知域。临床层面，Aβ阳性且NT1升高者5年MMSE额外下降约3.5分、HV额外损失约515 mm³，提示NT1可补充Aβ标志物以评估未来神经退行和认知下降可能性及速率。NT1与横断面及纵向颞叶tau-PET无显著关联，提示其可能较少反映晚期tau病理，而更多作为神经退行标志物；NT1与多种pTau呈轻至中度相关，联合BD-pTau217_NULISA可改善对认知、神经退行、淀粉样蛋白和晚期tau的预测。局限性包括仅有横断面NT1数据、tau-PET纵向样本量有限，以及ADNI以白人和高教育人群为主，外推性受限。

研究结论翻译：总体而言，血浆NT1可能追踪AD连续体中的认知下降和神经退行。Aβ对NT1与认知下降及海马萎缩关联的调节作用提示NT1可能作为Aβ依赖的标志物。加速的海马萎缩在很大程度上中介较高基线NT1水平与较大记忆下降之间的关联，且该效应进一步受高Aβ调节。扩展ADNI既往工作，研究结果进一步支持NT1在监测认知和临床进展中的效用，尤其是在Aβ负荷升高个体中。