《Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation》：Application of Optic Neuritis Diagnostic Criteria in Autoimmune Paraneoplastic CRMP5 Optic Neuropathy and Development of the “CRMP” Score
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目的：塌陷反应调节蛋白5（collapsin response-mediator protein 5，CRMP5）-IgG是国际视神经炎联盟（International Consortium on Optic Neuritis，ICON）视神经炎（optic
目的：塌陷反应调节蛋白5（collapsin response-mediator protein 5，CRMP5）-IgG是国际视神经炎联盟（International Consortium on Optic Neuritis，ICON）视神经炎（optic neuritis，ON）诊断标准中公认的生物标志物，但这些标准尚未在CRMP5-IgG阳性ON（CRMP5-IgG+ON）中得到验证。方法：研究人员评估了ICON和急性视神经炎网络（Acute Optic Neuritis Network，ACON）标准对CRMP5-IgG+ON的诊断效能，并以晚发型（年龄≥50岁）水通道蛋白-4-IgG阳性（aquaporin-4-IgG-positive，AQP4-IgG+）ON或髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体（myelin-oligodendrocyte glycoprotein antibody，MOG-IgG+）ON患者作为对照。研究人员基于CRMP5-IgG+ON的典型临床特征开发了“CRMP评分”，用于指导ON患者的CRMP5抗体检测。结果：研究纳入17例CRMP5-IgG+患者、11例AQP4-IgG+ON患者和13例MOG-IgG+ON患者。应用ICON标准后，17例CRMP5-IgG+病例中无一获得“确诊ON”诊断，仅1例获得“可能ON”诊断；而11例AQP4-IgG+病例中有6例（55%，p = 0.003）和13例MOG-IgG+病例中有7例（54%，p = 0.001）获得确诊ON诊断。ACON标准下，CRMP5-IgG+ON中2例（12%）、AQP4-IgG+ON中10例（91%）和MOG-IgG+ON中13例（100%）获得确诊ON诊断（p < 0.001）。CRMP评分≥1分识别CRMP5-IgG+ON的敏感性为88.2%，特异性为87.5%。讨论：ICON和ACON的ON诊断标准仅能识别少数CRMP5-IgG+ON病例；因此，研究人员开发了“CRMP”评分以帮助在临床实践中识别这些病例。
论文解读：自身免疫性副肿瘤性CRMP5视神经病变的诊断挑战与新评分体系的建立
一、研究背景与问题提出
视神经炎（optic neuritis, ON）是一种常见的炎症性视神经疾病，其病因多样，包括多发性硬化（multiple sclerosis, MS）、视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD）以及髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（myelin-oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease, MOGAD）等。国际视神经炎联盟（International Consortium on Optic Neuritis, ICON）和急性视神经炎网络（Acute Optic Neuritis Network, ACON）先后制定了ON的诊断标准，这些标准主要基于脱髓鞘性ON的临床和影像学特征，如眼痛、色觉异常、相对传入性瞳孔缺损（relative afferent pupillary defect, RAPD）以及视神经MRI增强等。
然而，塌陷反应调节蛋白5抗体（collapsin response-mediator protein 5-IgG, CRMP5-IgG）阳性的视神经病变（CRMP5-IgG+ON）是一种特殊的副肿瘤性自身免疫性疾病，其临床表现与典型的脱髓鞘性ON显著不同。CRMP5-IgG+ON通常表现为无痛性双眼视力下降、视神经MRI无明显异常、由于常为双侧对称性受累而较少出现RAPD，且常合并玻璃体炎、视网膜炎、葡萄膜炎等其他眼部表现，以及舞蹈症、颅神经病变、脊髓病等神经系统外症状。这些非典型特征使得现有的ICON和ACON诊断标准难以有效识别该类患者。
尽管CRMP5-IgG已被列入ICON标准的生物标志物之一，但其在该类患者中的诊断效能从未被系统验证。此外，由于CRMP5-IgG+ON较为罕见，不加选择地进行抗体检测可能导致较高的假阳性率，降低阳性结果的预测价值。因此，亟需开发一种能够帮助临床医生识别潜在CRMP5-IgG+ON病例的工具，以指导合理的抗体检测策略。
二、研究方法概述
本研究为回顾性队列研究，通过梅奥诊所（Mayo Clinic）电子数据库和神经免疫学实验室记录筛选CRMP5-IgG+ON病例，采用重组Western blot和组织间接免疫荧光法在血清和/或脑脊液中检测抗体。由于CRMP5自身免疫通常发生于老年患者，研究人员选取首次ON发作时年龄≥50岁且携带其他抗体生物标志物（AQP4-IgG或MOG-IgG）的患者作为参照组。对所有病例分别应用ICON标准和ACON标准进行诊断分类，并通过比较CRMP5-IgG+ON组与参照组的临床和影像学特征，采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析确定最佳截断值，开发了“CRMP评分”。
三、研究结果
CRMP5-IgG+队列特征
研究共纳入17例CRMP5-IgG+ON患者，中位发病年龄为65岁（范围：47-89岁），女性占76%（13例）。最常见的表型为双侧无痛性视力丧失（13例，76%）。12例患者（71%）伴有1种或多种共存眼部表现：玻璃体炎11例、视网膜炎3例、葡萄膜炎1例。11例患者（65%）伴有1种或多种其他神经系统表现。仅2例患者（12%）表现为孤立性视神经病变。潜在的全身性癌症在13例患者（76%）中被检测到或高度怀疑，其中小细胞肺癌9例（1例为免疫检查点抑制剂治疗后）、非小细胞肺癌1例、肾透明细胞癌1例、未确诊肺癌2例。
ON诊断标准的应用
应用ICON标准后，17例CRMP5-IgG+ON病例中，仅1例（6%）被归类为“可能ON”，其余16例均为“非ON”，无一例达到“确诊ON”。相比之下，AQP4-IgG+ON组有6例（55%）和MOG-IgG+ON组有7例（54%）被诊断为确诊ON（与CRMP5-IgG+ON组相比，p值分别为0.003和0.001）。
应用ACON标准后，仅2例CRMP5-IgG+ON病例（12%）被归类为确诊ON，而AQP4-IgG+ON组有10例（91%）和MOG-IgG+ON组有13例（100%）达到确诊ON（与CRMP5-IgG+ON组相比，p值均<0.001）。所有病例中，MRI是替代缺失临床信息的关键辅助检查手段。
CRMP评分的建立
通过比较CRMP5-IgG+ON组与参照组（AQP4-IgG+ON和MOG-IgG+ON）的临床和影像学特征，研究人员开发了CRMP评分系统。该评分包含4个项目：双眼同时受累（+2分）、共存视网膜炎或玻璃体炎（+2分）、眼眶MRI异常（-1分）、疼痛（-1分）。ROC曲线分析显示，曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.971（95%置信区间：0.925-1.000），以CRMP评分≥1分为截断值时，识别CRMP5-IgG+ON的敏感性为88.2%，特异性为87.5%。
四、讨论与结论
本研究表明，尽管CRMP5-IgG已被纳入ICON标准作为诊断生物标志物，但ICON和ACON标准对CRMP5-IgG+ON的诊断效能并不理想。主要原因在于CRMP5-IgG+ON缺乏眼眶影像学异常且临床特征不典型，而现有标准主要基于脱髓鞘性ON而非板层前性ON的特征制定。具体而言，ICON和ACON标准均要求双侧视神经受累时满足MRI影像学标准，而本研究队列中80%的CRMP5-IgG+ON病例缺乏MRI异常，这导致大多数病例无法被诊断为确诊ON。
研究人员指出，这些发现提示有必要针对板层前性ON制定一套不同的诊断标准，包括特定的鉴别诊断（如视乳头水肿或缺血性神经病变也可表现为无痛性视力丧失和板层前性MRI受累）。考虑到CRMP5-IgG+ON虽属罕见，但随着癌症免疫治疗应用的增加，其发病率可能上升，而盲目进行CRMP5-IgG检测又面临高假阳性率的风险（商业实验室免疫斑点法的假阳性率可达23%-55%），因此CRMP评分的开发具有重要的临床实用价值。
研究结论：当前ON诊断标准对于识别CRMP5-IgG+ON效果欠佳，有必要制定针对板层前性ON的特异性标准。研究人员开发的CRMP评分有助于识别CRMP5-IgG+ON并指导抗体检测的合理应用，不应不加选择地进行抗体检测。
