《Frontiers in Aging Neuroscience》：Reduced weighted permutation entropy in visual-temporal cortex and altered resting-state brain dynamics in Alzheimer’s disease
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背景：阿尔茨海默病（AD）日益被视为一种分布式神经动力学障碍。静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）结合信号复杂度指标可能为自发脑活动改变提供新见解。该研究探讨加权排列熵（WPE，一种振幅敏感的时间复杂度指标）能否识别AD的区域异常，并刻画其时间和网络层面特征
背景：阿尔茨海默病（AD）日益被视为一种分布式神经动力学障碍。静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）结合信号复杂度指标可能为自发脑活动改变提供新见解。该研究探讨加权排列熵（WPE，一种振幅敏感的时间复杂度指标）能否识别AD的区域异常，并刻画其时间和网络层面特征。方法：20例AD患者和24名健康对照接受rs-fMRI。采用Brainnetome图谱计算区域WPE。组间比较以年龄、性别、受教育年限和平均帧位移（FD）为协变量。Brainnetome结果在探索性未校正阈值p < 0.001下评估，并采用跨246个区域的Bonferroni校正进行复核。选取的区域用于二次基于种子的功能连接（FC）分析。四个复杂度下降级联间期在未进行多重性校正下比较。敏感性分析考察窗口长度、自动解剖标记（AAL）分区以及8、10和12个区域的级联募集阈值；Fourier替代分析提供额外的基于模型的评估。结果：在探索性Brainnetome阈值下，AD与右侧颞下回两个亚区和左侧梭状回一个亚区的WPE降低相关；这些发现未通过跨246个区域的Bonferroni校正。AAL分析在错误发现率（FDR）校正（q < 0.05）下显示相似的区域模式。二次基于种子的分析发现与视觉、顶叶和感觉运动区的连接增加。在名义p < 0.05且未对四个间期检验进行校正时，AD中观察到更长的Peak-to-End和Start-to-End级联间期。后续级联分析的总体模式在8区和12区阈值下得以保留。结论：这项小样本研究提示，AD与区域WPE差异、连接改变以及复杂度下降级联可能延长相关。探索性Brainnetome和时间发现，连同样本内AAL汇聚结果，促使研究人员在预设多重性控制下进行独立重复。这些指标尚未确立临床生物标志物或特定生理机制。
研究背景方面，AD是最常见的痴呆神经退行性病因，经典表现为进行性记忆损害、执行功能障碍和日常功能衰退。其分子病理涉及淀粉样蛋白沉积、tau病理、突触功能障碍和神经退行性变，但临床表达强烈依赖这些过程如何破坏大尺度脑活动。既往rs-fMRI研究多聚焦功能连接（FC，区域间统计依赖），尤其默认模式网络、海马-皮层相互作用和大尺度失连接；然而FC不直接量化各区域信号的时间复杂度，局部活动动力学异常可能先于或独立于连接改变。熵类信号复杂度指标可量化神经信号时间模式的丰富性、不规则性或多样性，既往排列熵、近似熵、幅度感知排列熵和多尺度熵研究已提示AD谱系存在脑信号复杂度改变，但多数研究刻画区域或静态复杂度差异，AD是否改变协调性复杂度下降的时间组织与持续性仍不清楚。WPE作为振幅敏感的排列熵变体，既反映时间模式多样性，也反映振幅信息分布，并可表征区域复杂度和瞬态复杂度下降，因此研究人员开展本研究以考察AD局部、时间和网络层面的自发血氧水平依赖（BOLD）复杂度组织是否改变。
研究人员纳入20例AD患者和24名健康对照，开展区域WPE、种子FC和复杂度下降级联分析。研究结论提示，AD与右侧颞下回两个亚区和左侧梭状回一个亚区WPE降低相关（探索性未校正），AAL分析在FDR校正下呈相似模式；WPE改变视觉区与视觉、顶叶和感觉运动区连接增加；AD的Peak-to-End和Start-to-End级联间期延长；Fourier替代分析不支持这些结果仅由BOLD线性自相关解释，且结果对窗口长度、脑图谱和级联阈值具有一定稳健性。其意义在于从局部时间复杂度、网络连接和复杂度下降级联时间持续性三个互补层面描述AD相关自发脑动力学异常，但这些指标尚未确立为临床生物标志物或特定生理机制。
方法概括：研究人员纳入来自成都脑科学研究所临床医院的20例AD患者和24名健康对照，采集rs-fMRI和T1结构像；在DPABI中预处理后，以Brainnetome图谱提取246个感兴趣区（ROI）的BOLD时间序列并计算WPE（嵌入维数m=3、延迟τ=1、20 TR窗口、95%重叠），以年龄、性别、教育年限和平均FD为协变量比较组间差异；对WPE改变区行种子FC分析；将WPE低于总体第1百分位定义为复杂度下降，按至少10个脑区同时下降识别级联，提取Start、Half、Peak、End标志及间期；用Fourier相位随机化替代数据、10/20/30 TR窗口、AAL图谱及8/10/12区阈值进行敏感性分析。
结果部分，3.1 人口学与临床特征：最终样本为20例AD和24名健康对照，年龄、性别和受教育年限无显著组间差异；AD组病程、简易精神状态检查（MMSE）、蒙特利尔认知评估（MoCA）和日常生活活动能力（ADL）均值已汇总，健康对照无定量认知评分。3.2 AD与健康对照的区域WPE差异：在Brainnetome探索性未校正p < 0.001阈值下，调整协变量后发现AD右侧颞下回两个亚区和左侧梭状回一个亚区WPE降低，无区域WPE升高；效应方向提示这些视觉关联区自发BOLD活动更规则、复杂度更低；该结果未通过Bonferroni校正，需与AAL的FDR校正结果共同解释。3.3 WPE改变视觉区的功能连接：以三个WPE改变区为种子，右侧颞下回和左侧梭状回种子显示AD连接增加，经高斯随机场（GRF）校正（体素p < 0.005、簇p < 0.05），涉及视觉皮层及与背侧视觉通路相关的运动/顶叶区；该分析为补充网络表征而非独立验证。3.4 复杂度下降级联的时间动力学：以至少10个脑区同时下降定义级联，协变量调整后AD的Peak-to-End和Start-to-End间期较健康对照延长；Peak-to-End的Hedges’ g=0.781（95%置信区间CI：0.216–1.360，原始置换p=0.020），Start-to-End的Hedges’ g=0.762（95% CI：0.141–1.530，原始置换p=0.025）；四个间期检验未多重校正，属探索性。3.5 基于Fourier时间替代数据的验证：采用1000个Fourier相位随机化替代数据集，三个区域观察到的WPE组间差异在替代零分布下极不可能（p < 0.0001），级联组间差异亦极不可能（p < 0.001），提示结果不能仅由BOLD线性自相关结构解释。3.6 对窗口长度、脑图谱和级联定义阈值的稳健性：10、20、30 TR窗口下主要WPE模式保留；AAL分析重现相似视觉颞叶模式且FDR校正q < 0.05；将百分位阈值改为第2/3百分位、最小区域数改为8/12区时，AD较长的Peak-to-End和Start-to-End间期总体模式仍重现。
讨论部分总结：原文提出三个主要发现，即AD视觉关联区局部WPE降低、WPE改变区与背侧视觉通路节点连接增加、复杂度下降级联延长，分别对应局部时间复杂度、网络连接和时间持续性异常。区域WPE结果与Wang等（2017）、Ni等（2021）和Niu等（2018）等既往AD谱系复杂度研究总体一致；区域定位差异可能与疾病阶段、熵公式、时间参数和分区策略有关。原文强调新颖性不在于再次显示脑复杂度降低，而在于结合区域WPE、级联时间持续和网络层面表征。WPE降低被解释为疾病相关时间灵活性降低而非健康稳定，原文讨论其可能与突触退化、局部环路变异性受损、代谢支持降低或神经血管耦合改变有关；颞下回和梭状回参与高阶视觉加工并连接记忆和语义系统，其功能障碍可能与视觉识别、物体加工、视空间困难及更广认知症状相关。连接增加不能判定为适应性补偿或适应不良，且种子来自同一样本，故FC结果为次要的样本内表征。级联延长为探索性，生物意义需行为、生理、纵向和独立样本验证。临床角度，WPE可补充常规FC，但诊断、预后或治疗监测价值需大样本纵向独立队列验证。局限包括样本量较小、主要Brainnetome分析为未校正探索性阈值、横断面设计、健康对照缺少正式认知评分、种子选择和FC分析非统计独立、四个级联间期未多重校正，以及级联指标为WPE动力学的操作描述而非直接神经生理状态。
结论翻译：研究人员采用rs-fMRI和WPE，在AD患者右侧颞下回和梭状回视觉关联区发现信号复杂度降低。基于种子的连接分析进一步显示，WPE改变视觉区与背侧视觉通路节点之间的耦合发生改变，而时间级联分析显示Peak-to-End和Start-to-End间期延长。综上，这些发现表明AD与局部时间复杂度、网络连接以及复杂度下降级联的时间持续性异常相关。基于WPE的分析或可为表征AD自发性脑动力学的多维改变提供补充框架，但其潜在生物学意义仍需进一步验证。
