CK2α通过NF-κB和PXR双通路调控巨噬细胞P-糖蛋白表达及其在抗结核治疗中的潜在应用

《Cell Communication and Signaling》：CK2α-mediated dual signaling drives P-glycoprotein-dependent tuberculosis drug resistance in macrophages

　　**背景**P-糖蛋白（P-gp/MDR1）在巨噬细胞中的过表达通过减少细胞内药物积累，导致结核病（TB）治疗失败。宿主巨噬细胞上调P-gp的分子机制尚不明确。本研究探讨了CK2α是否作为调控巨噬细胞P-gp表达的上游激酶发挥作用，并评估了其在结核病治疗中的潜在治疗价值。**方法**在PMA分化的THP-1巨噬细胞中，通过免疫印迹、RT-PCR、qRT-PCR、免疫荧光、共免疫沉淀和亚细胞分级等方法表征P-gp的调控；在U-937巨噬细胞中通过免疫印迹进行检测。利用药理学抑制剂、siRNA敲低和过表达技术解析信号通路。通过罗丹明123积累实验评估P-gp外排功能。采用流式细胞术评估PBMC来源的原代巨噬细胞中CK2α依赖的P-gp调控。在结核分枝杆菌H37Rv感染的BALB/c小鼠中检测P-gp表达和结核病病理变化。**结果**在单核细胞向巨噬细胞分化过程中，CK2α在Ser129位点激活AKT，导致NF-κB依赖性P-gp诱导。在成熟巨噬细胞中，利福平通过CK2α介导的Hsp90β磷酸化及随后的PXR稳定化来诱导P-gp表达。CK2抑制或*CSNK2A1*敲低通过上述两条通路抑制P-gp表达，并增加细胞内罗丹明123积累量。在*Mtb*感染的小鼠中，联合使用CK2抑制剂DRB与利福平可抑制肺部P-gp表达，与单独使用利福平相比，减少肺部细菌负荷，并减轻肺部炎症。PBMC来源的原代巨噬细胞表现出相同的CK2α依赖性双通路调控。**结论**本研究确定CK2α是巨噬细胞中NF-κB依赖性和PXR依赖性P-gp诱导的共同上游激酶。CK2抑制剂已有来自肿瘤临床试验的临床安全性数据，值得评估作为结核病治疗中对抗P-gp介导的耐药性的辅助药物。