《Companion Animal Health and Genetics》：Blue eyes in Felis catus: genetics and health impacts
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蓝眼与有色被毛是家猫（Felis catus）中备受青睐的性状。显性蓝眼（DBE）表型由PAX3基因内的突变引起，其特征为在有色被毛背景下呈现蓝眼。研究人员对文献的回顾突出了四种DBE变异——DBECEL、DBERE、DBEALT和DBEAGO——的特征，强调
蓝眼与有色被毛是家猫（Felis catus）中备受青睐的性状。显性蓝眼（DBE）表型由PAX3基因内的突变引起，其特征为在有色被毛背景下呈现蓝眼。研究人员对文献的回顾突出了四种DBE变异——DBECEL、DBERE、DBEALT和DBEAGO——的特征，强调了它们多样的表型表达，包括蓝眼颜色和白色斑点，以及跨猫品种的感音神经性耳聋（SNHL）相关风险。研究人员还强调了由有限基因库引起的品种特异性疾病，并鉴于近亲繁殖的病理效应，认为负责任的育种策略必须优先考虑遗传多样性以改善动物福利。由于DBERE变异导致高幼猫死亡率，纯合变异预计导致产前致死，杂合状态与SNHL风险相关，且在该基因上继续育种根据德国法律不能被视为合乎道德。DBEALT、DBECEL和DBEAGO杂合猫尚未被证明表现出SNHL。研究人员试图对DBE变异对猫的影响进行分类，了解这是否与其他物种相似，并进一步解释眼色与SNHL之间的机制。
Introduction
现有证据表明，野生动物眼色通常保持固定，而家猫等驯化物种因受到不同选育压力而呈现出更多变的眼色。猫品种的发育主要受人类对独特美学性状（如眼色、被毛颜色及图案）偏好的驱动。被毛颜色已被证明可影响领养率。文献已鉴定出与蓝眼及其伴随性状相关的基因，包括白斑相关基因、淡化色基因以及全色被毛背景下的蓝眼基因。鉴于暹罗猫和布偶猫等蓝眼品种广受欢迎，预计育种实践将继续纳入蓝眼性状。国际猫科动物联合会（FIFé）报告显示，“显性蓝眼”（DBE）性状在有色被毛上日益流行，尤其在缅因猫和英国猫中。专门选择最少白斑和醒目蓝眼的品种（如Altai和Topaz）的确立，凸显了DBE表型的日益普及。然而，必须平衡美学目标与猫科动物健康，因为将外观置于福祉之上可能对纯种猫产生不利影响。近亲繁殖降低遗传多样性，导致窝产仔数减少、受孕并发症、免疫力受损及品种特异性疾病等众多负面效应。尽管历史上曾提出通过控制近交来暴露有害隐性等位基因，但该策略在纯种猫育种实践中具有有限适用性，因为繁育者很少能保留整窝猫至成年以监测晚发疾病。实践中的近交更多用于整合美学性状而非系统性清除疾病等位基因，这可能导致新健康问题在猫舍中扩散。具体实例包括东方短毛猫及相关暹罗品系中的家族性AA淀粉样变性、进行性视网膜萎缩和纵隔淋巴瘤易感性；暹罗猫的溶酶体贮积症；曼岛猫的TBXT相关脊柱异常；苏格兰折耳猫的TRPV4相关骨软骨发育不良；以及蓝眼白猫中的耳聋。本综述聚焦猫蓝眼的遗传基础，尤其是PAX3相关的DBE变异，旨在提供信息以确保美学目标不损害猫科动物健康。
Blue eyes
黑色素细胞是产生黑色素的细胞，参与毛色和眼色色素沉着，并与内耳发育相关。在胚胎发生过程中，神经嵴来源的黑色素母细胞迁移至耳蜗，分化为血管纹中间细胞群。这些细胞对于正常血管纹成熟以及维持内淋巴稳态（包括驱动毛细胞转导的耳蜗内电位）至关重要；当黑色素细胞迁移、存活或分化被破坏时，血管纹功能衰竭，随后可发生耳蜗变性，导致听力损失。因此，白猫尤其是蓝眼白猫存在耳聋风险。育种者必须使用脑干听觉诱发电位（BAER）测试来检测猫的听力并避免繁殖聋猫。影响蓝眼及相关感音神经性耳聋（SNHL）的基因机制包括：（1）KIT原癌基因；（2）主要参与色素产生的酪氨酸酶（TYR）基因；（3）PAX3基因。
KIT
猫的显性白色（上位白）由KIT原癌基因上White位点至少一个显性W等位基因的存在引起。该基因见于东方短毛猫、土耳其安哥拉猫、暹罗白猫和Khao Manee等品种。David等人提出三个参与白色色素的等位基因：显性白（W）、白斑（ws）和野生型（w+）。当W存在时，该等位基因具有完全外显的上位效应，掩盖所有其他负责被毛色素的基因表达。W等位基因的作用机制是干扰胚胎发育期间黑色素母细胞（黑色素前体细胞）的迁移、增殖或存活。虹膜基质中存在这些色素是形成黄、绿或棕眼色（结合光散射的廷德尔效应）的必要条件。因此，许多黑色素细胞无法到达或功能于毛囊，导致黑色素合成缺乏，进而产生完全白色被毛和极高的蓝眼可能性。此外，David等人发现所有聋猫都携带至少一个W等位基因，且所有W/W猫均表现出某种程度的SNHL。
TYR
酪氨酸酶（TYR）基因主要参与色素产生，编码酪氨酸酶——黑色素生成中的关键酶。该基因也驱动常染色体隐性遗传的“色彩点”（acromelanism），常见于暹罗猫，是一种温度依赖性部分白化形式。C位点的隐性等位基因（cs）纯合状态编码热不稳定的酪氨酸酶形式，该酶活性在较低温度下最佳，因此在身体外周产生更多黑色素，导致鼻口、爪和耳朵等较冷部位颜色较深。C位点的等位基因状态也决定眼色；在cs/cs基因型猫中，酪氨酸酶的热不稳定性导致虹膜基质（温度较高的体区，酶功能降低）中黑色素合成显著减少或完全缺失。与通过黑色素细胞迁移缺失作用的W等位基因不同，该表型源于眼中基质色素沉着缺乏。这种色素缺乏使得眼的可见颜色完全由廷德尔效应决定：光在虹膜基质胶体结构上散射，短波光（蓝色、浅蓝色）散射更强，赋予色彩点猫典型的蓝色眼睛。布偶猫因这种C位点基因型而蓝眼，有时因面部和腿部双色和手套图案而出现不太明显的“暹罗”表型。外国白猫等白色暹罗型猫同时携带cs/cs和显性白等位基因W，W掩盖了重点色图案但保留蓝眼。与不伴随耳聋的cs相反，W等位基因是白猫先天性感音神经性耳聋的已知风险因素。此外，C位点的白化系列（如c和ca.）也导致蓝眼，这些功能缺失等位基因严重降低酪氨酸酶活性，但通常不与耳聋相关。
PAX3
PAX3 DBE变异是指在家猫有色被毛背景下产生蓝眼的变异。所有已知形式的猫DBE突变均为显性，猫只需遗传一个拷贝即可表达该性状。截至2025年，已描述四种PAX3 DBE等位基因：DBECEL（Celestial）、DBERE（Rociri Elvis）、DBEALT（Altai）以及新报告的DBEAGO（Agostino）。这些等位基因在蓝眼虹膜表现度和白斑范围上存在差异表达。还可观察到不完全外显，即猫不出现蓝眼，而某些幼猫在特定光照下表现出“红眼效应”，这类猫被标记为“潜在DBE携带者”。潜在DBE携带者在DBECEL和DBEALT品系中已有描述，最近也在DBERE缅因猫谱系中发现。DBE变异还携带不同程度的SNHL风险。
DBEALT
DBEALT（Altai显性蓝眼）由RD-114长末端重复序列（LTR）插入PAX3内含子4所致。DBEALT是第一个被选择性培育的DBE变异，源自哈萨克斯坦阿尔泰山脉发现的一只全色蓝眼猫Fyodor的创始谱系。该基因已传播至俄罗斯和乌克兰等地，被纳入多个选择程序，包括“Seymour”的建立。1984年，新墨西哥州确认了类似突变，导致Ojos Azules品种的创建，但该品种的育种计划因其猫中骨骼畸形高发而终止。DBEALT也出现在一些英国短毛猫和波斯猫中，这些猫可追溯至Seymour猫，表明存在共同祖先。该变异与蓝眼和极少白斑相关。纯合猫可存活但可能表现出耳聋；在Abitbol等人报告的队列中，杂合DBEALT猫未显示BAER确认的耳聋。
DBECEL
DBECEL（Celestial显性蓝眼）源于一种内源性逆转录病毒LTR（逆转录病毒调控序列）插入PAX3内含子4。该变异源自品种创始猫Roxy，以微小/可变的白色斑点模式和亮蓝色眼睛为特征。杂合子不存在SNHL；然而——可能由于胚胎黑色素细胞迁移改变——纯合子中可能发生SNHL。
DBERE
DBERE（Rociri Elvis显性蓝眼）在一个荷兰缅因猫品系中被鉴定，由PAX3基因c.937 C>T突变引起。特征性蓝眼通常伴有白色斑点，有时伴随耳聋。在Rociri Elvis品系中，该突变还导致高幼猫死亡率。DBERE表现为常染色体显性遗传，一个突变拷贝即可导致DBE，并与初始家族中高比例的受影响猫耳聋相关。Rudd Garces等人预测该变异的两个拷贝可能导致产前致死。由于这些病理效应以及纯合个体可能无法存活，动物遗传学中心建议不要繁育携带DBERE的猫。然而，更近期的BAER数据显示，同一谱系中一些DBERE/+猫听力正常，同时也存在无蓝虹膜的潜在DBERE携带者，表明外显率可变且遗传背景可能影响耳聋表达。该性状与人类Waardenburg综合征（一种听觉-色素性疾病，由常染色体显性PAX3变异引起）具有相似性。
DBE AGO
DBEAGO（Agostino显性蓝眼）对应于PAX3:c.160del移码突变，在缅因猫Agostino品系中报告。所有基因分型的DBE猫均为该缺失的杂合子，而相关非DBE猫和对照猫为野生型，符合常染色体显性遗传和强基因型-表型相关性。可用的Agostino病例中未报告BAER确认的耳聋；然而，BAER数据仍有限，需要进一步测试以确定患病率。当前数据集中未在Agostino品系中识别出潜在携带猫。
Current status of the field
现代育种的挑战包括管理近交风险和受控引入新遗传性状。品种中遗传负荷的积累直接与遗传病风险增加和免疫系统减弱相关。分子技术的应用使得项目负责任管理成为可能，并改善了牲畜遗传结果的预测。从疾病抗性到外貌的广泛性状相关基因的鉴定，允许育种者从直觉或纯表型选择方法转向基于伦理信息的选择。目前，蓝眼等性状可能被偶然引入。因此，对蓝眼猫进行PAX3变异检测可识别产生后代健康问题的风险；遗传谱系分析可为育种者提供祖先背景信息，并使猫主人了解如果他们打算配种，后代是否可能存在缺陷。由于已知SNHL可伴随DBE，鉴定基因和表型对于知情育种至关重要。这在德国《动物福利法》禁止繁殖有听力缺陷动物的背景下尤其重要。还应指出，育种决策中使用遗传信息可能受检测成本和可及性的影响，因为针对特定变异体的检测在不同国家和实验室之间可能有所不同。
Discussion
KIT、TYR和PAX3基因均有助于猫的蓝眼形成。在PAX3相关的DBE变异中，猫可以在没有白色被毛或重点色图案的情况下呈现蓝眼。目前已有四种PAX3 DBE变异得到记录（DBECEL、DBERE、DBEALT、DBEAGO），它们在蓝眼表现度和白色斑点方面具有不同表达性，并具有可变的SNHL风险。在德国和奥地利，“如果可预见到后代因遗传条件而遭受疼痛、痛苦、伤害或恐惧，则禁止繁殖，这包括耳聋”之规定分别依据德国《动物福利法》第11b条和奥地利《动物福利法》第5（2）条。在英国和美国，猫分别受1951年《宠物动物法》（英国）和《动物福利法》（美国）管辖，但这两部法律均未规定猫育种中遗传健康的重要性。FIFé作为猫大会九个成员之一，旨在改善猫的健康和福利。尽管存在法律、法规和协会，全球猫科动物福祉的责任仍落在育种者和主人身上。目前正在努力减少既有宠物品种的健康问题并扩大基因库。例如，拉布拉多犬和德国牧羊犬易患髋关节发育不良，皇家兽医学院和养犬俱乐部引入了BVA/KC髋关节发育不良筛查计划，为主人提供相关信息和适当育种选择。在猫中，“RUS4Osh”是FIFé批准的欧洲项目，将东方短毛猫与俄罗斯蓝猫进行杂交。俄罗斯蓝猫通常被认为是健康品种，但可能易患先天性白内障。RUS4Osh提出引入具有更广泛遗传基础的杂交个体以促进品种长寿，而不仅仅是展示获胜性状。这类项目需要细致谨慎且仅在严格控制下进行。对于PAX3等基因，目前确定DBE性状能否在伦理标准内维持的预期有限。FIFé规定两只白猫不能繁殖，因其存在健康风险。此外，由于DBERE突变即使在杂合状态也可能出现SNHL，延续该性状进入繁殖群体不符合德国法律，也不符合FIFé指南。在Agostino（DBEAGO）缅因猫品系中，繁育者未报告耳聋，但未进行BAER测试。目前，DBECEL和DBEALT杂合子不与耳聋相关。在其他物种中，色素与SNHL的关系存在零散文献。小鼠模型研究鉴定出PAX3是听力损失相关基因之一。犬类（尤其是边境牧羊犬）中，白毛、蓝虹膜与SNHL之间存在关联，但未建立遗传连锁。对于智人，尽管蓝眼由黑色素细胞迁移驱动，但底层驱动位于15号染色体OCA2-HERC2位点。人类可以有蓝眼伴或不伴浅色皮肤；虽然较浅的眼色影响噪声性听力损失的倾向，但蓝眼本身并不单独关联SNHL。然而，在发育障碍如Prader-Willi综合征（PWS）和Angelman综合征（AS）中，个体常表现为白色皮肤和毛发以及蓝眼。这些最初被认为同样由15号染色体上的OCA2-HERC2驱动，但15号染色体上的另一个基因GABRB3（15q11-q13）似乎在这些个体中驱动眼部色素减退。有人提出HERC2可能具有调控成分，进而抑制OCA2表达。Waardenburg综合征也与PAX3相关，约半数携带PAX3突变的患者有听力损失，可能由于内耳形态发生异常。小鼠研究进一步证明了PAX3对内耳黑色素细胞发育和存活的重要性。此外，一种Waardenburg小鼠突变体未被发现表达SNHL，且对耳蜗发育无影响，提示小鼠该基因的其他区域可能允许内耳结构救援。这些研究人员还鉴定了酪氨酸酶相关蛋白2（TRP2），一种神经嵴细胞标记基因，其突变不影响分化和迁移，但影响黑色素母细胞存活和定向。由于哺乳动物耳聋的生理学已被定义为黑色素细胞缺乏导致血管纹功能障碍（耳蜗内电位缺失），由此产生一个问题：色素缺乏如何不伴随耳聋？这可能归因于救援突变（如blotch突变体）或存活因子导致发育中特定时间点的调控开关。视网膜疾病中已确立了导致较轻疾病的亚效等位基因，从而保留视觉功能；但尚不清楚这种机制是否可用于PAX3在黑色素细胞迁移中的作用。因此，跨物种而言，色素与SNHL之间的关系是复杂的。在猫中，应进一步理解外显率的遗传信息以及某些DBE变异如何在杂合形式下表现出无SNHL的表型，这可通过从其他物种中类比PAX3变异是否可作为亚效等位基因以及加深对黑色素细胞迁移的理解来实现。最终，我们尚不清楚是否能在完全没有某种听力风险的情况下建立有色被毛上的蓝眼表型。
Conclusion
本综述强调了猫蓝眼的遗传学，并讨论了由PAX3基因不同突变引起的DBE性状。基于对黑色素细胞迁移如何影响色素沉着和听力的理解，研究人员建议需要进一步理解为什么SNHL不在DBEALT和DBECEL杂合子中产生。那些拥有蓝眼猫的饲养者可能在不考虑遗传背景的情况下选择繁殖。鉴于不同DBE变异潜在的健康影响，希望本文能够激发一定程度的谨慎态度。
