类风湿关节炎与银屑病关节炎CD14?单核细胞的代谢重编程、表观遗传预激活及疾病偏向性效应表型比较研究

《Arthritis Research & Therapy》：Rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis monocytes display distinct pro-inflammatory, metabolic and osteogenic capacities

摘要

目的

类风湿关节炎（RA）与银屑病关节炎（PsA）具有共同的致病机制，但在临床、细胞和分子水平上存在差异。本研究比较了RA和PsA中单核细胞的炎症、巨噬细胞及成骨潜能。

方法

分别从RA、PsA及健康对照（HC）的外周血单个核细胞（PBMCs）中分离CD14⁺单核细胞，并用脂多糖（LPS）进行刺激。利用M-CSF诱导生成单核-巨噬细胞（Mo-MACs），并将其极化为M1/M2型。通过RT-PCR和流式细胞术评估炎症基因表达、内吞作用、单核细胞/巨噬细胞标志物、代谢特征、DNA甲基化及组蛋白修饰。实时代谢特征通过XF-Seahorse进行分析。将间充质干细胞（MSCs）与单核细胞条件培养基（CM）共培养，以评估成骨作用、迁移及活化情况。

结果

LPS刺激诱导RA > PsA > HC CD14⁺单核细胞中IL-6、IL-1β、CXCL10-11、SLAMF1和SLAMF2的表达，而SLAMF3显著下降。与此相伴随的是内吞功能受损、代谢向糖酵解表型偏移以及线粒体功能障碍。与PsA相比，RA单核细胞表现出更为显著的代谢重编程。与HC相比，RA和PsA经典及中间型单核细胞上活化及巨噬细胞标志物（CD40、CD64、CD206、CD163、SLAMF7）的频率/表达水平更高。RA Mo-MACs保留了其前体单核细胞的过度炎症及内吞功能受损表型。PsA单核细胞条件培养基优先增强MSCs的成骨功能，而RA单核细胞条件培养基主要诱导MSCs迁移。H3K27Ac和H3K4M3e在RA和PsA经典及中间型单核细胞上升高，与炎症基因程序的基线表观遗传预激活一致。LPS刺激后，RA和PsA单核细胞中TET2和TET3进一步上调，且可被糖皮质激素布地奈德抑制，这一效果与促炎细胞因子的抑制相伴随。最后，与循环中的对应细胞相比，滑膜单核细胞表现出活化、巨噬细胞样的表型。

结论

RA和PsA的CD14?单核细胞表现出代谢及功能重编程，与各自疾病偏向性的效应表型相关，同时伴有基线表观遗传预激活的证据以及LPS刺激后的可诱导应答。总之，这些发现凸显了循环单核细胞作为炎症性关节炎中不同病理演变的关键贡献者。