联合PPARγ激动剂与MEK抑制剂治疗在调节乳腺癌细胞脂质代谢及脂肪生成重编程方面的治疗潜力

《Molecular and Cellular Biochemistry》：Therapeutic potential of combined PPARγ agonist and MEK inhibitor treatment in modulating lipid metabolism and adipogenic reprogramming of breast cancer cells

　　**摘要**乳腺癌转移受代谢变化和细胞可塑性驱动，尤其是上皮-间充质转化（EMT）。越来越多的证据表明，EMT带来的可塑性增加可用于将恶性细胞重编程为终末分化方向。本研究探讨Ppar-γ激动剂在调控脂质代谢并将乳腺癌细胞转化为静止期脂肪细胞样表型方面的治疗潜力。本研究采用Py2T小鼠乳腺癌细胞模型，使用TGF-β诱导EMT，随后以rosiglitazone（Ppar-γ激动剂）、trametinib（MEK抑制剂）和紫杉醇（传统化疗药物）联合治疗间充质样细胞。通过组织学染色（油红O）、定量PCR以及针对180个与脂质代谢和信号通路相关基因的RNA测序，评估细胞的脂肪生成表型转化。研究发现，间充质型乳腺癌细胞保留显著的代谢可塑性，可被成功引导向脂肪细胞样谱系分化。rosiglitazone联合trametinib显著增加细胞内脂质积累，并显著提高脂肪生成标志物，包括Fabp4和Ppar-γ。转录组分析揭示了一种协调的代谢重编程过程，将脂质生物合成与细胞运动程序（Itgb3-Itgav）整合，并围绕Fasn-Srebp1轴展开。此外，加入紫杉醇与其已知的抗增殖药理作用一致，并未在rosiglitazone和trametinib单独作用的基础上进一步增加脂质积累，而脂肪细胞样表型得以维持。总之，本研究识别了Py2T乳腺癌细胞在EMT及脂肪生成重编程过程中脂质代谢相关基因的协调变化。这些发现与以脂质和类固醇代谢为核心的动态代谢调控网络一致，但仍需进一步机制验证。此外，研究提示基于分化的方法靶向代谢脆弱性并抑制侵袭性乳腺癌亚型的细胞可塑性，可能代表一种值得进一步研究的有前景的治疗策略。