多替拉韦/利匹韦林（DTG/RPV）在日本HIV感染者中的安全性与有效性：6年上市后监测研究的最终报告

《Advances in Therapy》：Safety and Effectiveness of Dolutegravir/Rilpivirine in Japanese People Living with HIV: Final Report of 6-Year Post-marketing Surveillance Study

　　

引言
既往3期研究显示，多替拉韦（DTG）和利匹韦林（RPV）的两药联合方案在血浆HIV-1 RNA稳定的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者中不劣于三药抗逆转录病毒治疗（ART）方案。在日本，DTG/RPV于2018年被批准用于维持HIV-1抑制，但其长期安全性和有效性的证据有限。
方法
在本项上市后监测中，通过HIV相关药物合作调查（HRD Cooperative Survey）获取DTG/RPV在真实世界临床使用中的数据，该调查是由日本HIV药物制造商在厚生劳动省监督下开展的一项全国性联合上市后项目。数据收集期为2018年11月26日至2024年11月26日。研究检查了药物不良反应（ADR）及其发生相关的潜在危险因素。通过血浆HIV RNA水平和外周血CD4⁺ T细胞计数的纵向变化评估有效性。
结果
共登记44名参与者，其中43名评估安全性，41名评估有效性。安全性分析包括39名男性和4名女性，平均年龄53.3岁。所有参与者均从其他ART方案转换而来。76.74%的参与者DTG/RPV治疗超过2年。共发生4例ADR，均为非严重，发生在3名参与者中（6.98%）：体重增加（n=1）、高血压（n=1）、高尿酸血症（n=1）和病情加重（n=1，即该高尿酸血症参与者的高尿酸血症加重）。ADR的发生率随以下参与者特征而不同：治疗持续时间、肝病和肾病。大多数参与者在转换DTG/RPV后3年内血浆HIV RNA水平保持<50拷贝/mL。外周血CD4⁺ T细胞计数的平均值（标准差）为563.3（207.2）细胞/mm³，在3年内保持稳定。
结论
这项6年上市后监测证实，DTG/RPV在病毒学抑制并转换至该两药方案的日本HIV感染者中具有长期安全性和有效性。

尽管过去二十年人类免疫缺陷病毒（HIV）新发感染和获得性免疫缺陷综合征（AIDS）相关死亡有所减少，但HIV/AIDS仍是重大公共卫生威胁。日本截至2024年底累计有HIV感染者和AIDS患者分别达25,194例和11,181例。抗逆转录病毒治疗（ART）显著改善了HIV感染者的预后，但部分患者可能因病毒学失败、不良反应、依从性不佳、药物相互作用或合并症等原因需要转换方案。多替拉韦（DTG）是整合酶链转移抑制剂（INSTI），被推荐为一线药物。DTG/利匹韦林（RPV）是首个两药固定剂量复方制剂，于2018年在日本获批用于HIV-1抑制的维持治疗，但此前日本国内缺乏其长期安全性和有效性数据。为弥补这一证据缺口，研究人员基于日本HIV相关药物（HRD）合作调查框架，开展了一项为期6年的上市后监测研究，最终报告纳入17家机构44名参与者，结果显示药物不良反应（ADR）发生率为6.98%，且均为非严重；转换治疗后3年内大多数参与者维持病毒学抑制，外周血CD4⁺ T细胞计数保持稳定。该真实世界证据支持DTG/RPV在病毒学抑制且考虑转换治疗的日本HIV感染者中作为长期方案的有效性和安全性。

本研究采用的关键方法包括：数据来源于HRD合作调查（一项由日本HIV药物制造商在厚生劳动省监督下组织的全国联合上市后监测项目），从2018年11月26日至2024年11月26日收集数据，参与者登记时间为2018年12月20日至2022年3月31日；安全性评估依据研究者或申办方判断与DTG/RPV存在因果关系的ADR，并按ICH国际医学用语词典（MedDRA）v27.1编码；有效性评估通过纵向监测血浆HIV RNA水平和外周血CD4⁺ T细胞计数；统计采用Fisher精确检验和卡方检验，使用SAS 9.4软件，缺失数据不填补。

结果部分：

**Participants（参与者）**：44名参与者中，43名纳入安全性分析集（排除1名初次就诊后无随访者），41名纳入有效性分析集（再排除2名治疗前后HIV RNA和CD4⁺ T细胞记录缺失者）。安全分析集包括42名（97.67%）日本人和39名（90.70%）男性，平均年龄53.3岁。所有参与者均从其他ART方案转换，基线合并肝病和肾病的比例分别为13.95%和32.56%，76.74%的参与者接受DTG/RPV治疗超过2年。

**Safety Results（安全性结果）**：共报告4例ADR，均为非严重，发生于3名参与者（6.98%），包括体重增加（1例）、高血压（1例）、高尿酸血症（1例）和病情加重（1例，即该高尿酸血症参与者出现高尿酸血症加重）。未报告与DTG/RPV重要已识别风险或重要潜在风险对应的ADR。按参与者特征分析，治疗持续时间（p=0.003）、基线肝病（p=0.002）和基线肾病（p=0.029）与ADR发生率显著相关，但受限于样本量和事件数，无法得出确定性结论。8名加用其他ART的参与者未发生ADR。

**Effectiveness Results（有效性结果）**：有效分析集41名参与者基线平均血浆HIV RNA为1.3 log拷贝/mL（约20拷贝/mL）。转换DTG/RPV后3年内，除个别时间点外，绝大多数参与者HIV RNA维持在<50拷贝/mL（即1.7 log拷贝/mL）。基线平均（标准差）外周血CD4⁺ T细胞计数为563.3（207.2）细胞/mm³，并在3年内保持稳定。CD4⁺ T细胞≥500细胞/mm³的参与者比例为30.8%至100%。仅1名男性参与者在9个月时CD4⁺ T细胞计数低于200细胞/mm³（从基线206.0降至195.0细胞/mm³），但其HIV RNA始终<20拷贝/mL，且未发生ADR。

讨论部分：研究人员在讨论中指出，本研究中ADR发生率较低，与日本其他含DTG产品上市后监测中报道的高血压和高尿酸血症类似，但体重增加出现于服药后2天，与既往报道的INSTI相关体重增加多在治疗数月后发生的特点不同。对于HBV合并感染者，DTG/RPV无抗HBV活性，但本研究3名合并HBV感染者未出现HBV相关事件。有效性结果与美国和西班牙的真实世界研究一致。局限性包括样本量小（仅来自17家专业机构）、实验室数据不完整、无法排除合并用药影响以及与临床试验分析方法不同（本研究仅报告有因果关系的ADR，而临床试验报告所有不良事件）。

结论部分（翻译）：尽管研究结果局限于来自17家专业机构的小样本（n=43），可能无法推广至所有日本HIV感染者，但这项6年上市后监测研究提示，对于病毒学抑制且考虑转换治疗的日本HIV感染者，DTG/RPV是一种安全有效的两药联合方案。本研究报告的真实世界证据可补充既往临床研究数据，并为日本HIV感染者的临床医师提供参考。