《Annals of Surgical Oncology》：The Landmark Series: Perioperative Management of Hepatocellular Carcinoma
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**背景**：肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）仍是全球癌症相关死亡的主要原因之一，且在西方人群中，代谢功能障碍相关脂肪性肝病相关HCC的负担日益增加。在HCC的治疗中，治愈性治疗后的复发仍然常见，这为围手术期全身治疗提供了充
**背景**：肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）仍是全球癌症相关死亡的主要原因之一，且在西方人群中，代谢功能障碍相关脂肪性肝病相关HCC的负担日益增加。在HCC的治疗中，治愈性治疗后的复发仍然常见，这为围手术期全身治疗提供了充分的理论依据。
**方法**：本里程碑系列综述审视了塑造HCC手术及围手术期管理的关键性研究，追溯了从可切除性评估原则到当代辅助和新辅助免疫治疗策略的演变过程。
**结果**：围手术期治疗的发展既由里程碑式的阴性试验定义，也由新兴的有效性证据所塑造。STORM试验表明，索拉非尼在晚期HCC中的活性并未转化为切除或消融术后的获益。IMbrave050试验随后证实，辅助阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的早期无复发生存优势未能随着更长的随访评估而持续，而KEYNOTE-937试验则未能证明辅助帕博利珠单抗的获益。相比之下，早期阶段的新辅助免疫检查点抑制剂相关研究已证明其可行性和有意义的病理学缓解，且CARES-009试验提供了首个随机III期证据，证明围手术期免疫检查点抑制剂联合抗血管生成策略可改善无事件生存。
**结论**：HCC的围手术期管理正朝着整合的多学科治疗模式演变。尽管尚未建立广泛适用的辅助全身治疗方案，新兴的围手术期策略提供了概念验证，表明全身治疗可改善经选择患者的预后。未来的进展将取决于生物标志物驱动的患者选择、分子残留病灶评估、标准化病理学缓解标准，以及确定哪些患者需要围手术期治疗以及治疗时机的临床试验。
**肝细胞癌围手术期管理的演进：从手术技术到精准围手术期治疗的里程碑式转变**
**一、研究背景与问题**
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）约占原发性肝癌的75%–85%，仍是全球癌症相关死亡的主要原因之一。尽管病毒性肝炎相关HCC的发病率在许多地区有所下降，但代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）患病率的上升正在重塑HCC的流行病学特征，尤其在西方人群中尤为显著。与其他大多数实体恶性肿瘤不同，HCC通常发生在慢性肝病或肝硬化背景下，治疗决策需在肿瘤学疗效与肝功能保全之间取得平衡。因此，治疗策略不仅取决于肿瘤负荷，还受肝脏储备功能、门静脉高压以及癌症相关与肝脏相关发病和死亡风险的影响。
手术切除仍是有可切除病灶且肝脏储备充足患者的主要治愈性治疗手段，肝移植和热消融为经选择的患者提供了额外的潜在治愈选择。然而，尽管患者选择、手术技术和围手术期护理不断进步，复发仍是实现持久治愈的主要障碍，近70%的患者在治愈性治疗后5年内出现复发。术后复发反映两种生物学上不同的过程：早期复发通常在切除后2年内发生，主要与原始肿瘤的隐匿性肝内转移播散相关，并伴有微血管侵犯、多灶性和低分化等不良肿瘤特征；晚期复发则更多反映慢性病变肝脏内新发肝癌发生。这一区分具有直接的治疗意义：围手术期全身治疗主要旨在根除导致早期复发的隐匿性残留病灶，而基础肝病的管理对于降低晚期复发至关重要。
历史上，HCC的围手术期管理主要集中在患者选择、手术策略和术后监测。晚期HCC有效全身治疗的出现，特别是基于免疫检查点抑制剂的联合方案，挑战了这一传统模式。晚期疾病中观察到的持久缓解引发了将全身治疗推进至更早分期的热情，目标在于消除微转移灶并提高治愈率。同时，可切除性评估、微创肝切除、功能性剩余肝体积评估以及多学科治疗分配的进步扩展和精炼了手术的作用。这些发展共同将可切除HCC的管理从以手术为中心的方法转向整合的围手术期治疗策略。本研究旨在综述界定当代HCC围手术期管理的关键性研究，从可切除性概念和手术技术的演变，到辅助和新辅助全身治疗的发展，特别关注里程碑式试验如何改变临床实践和试验设计，它们对术后复发的生物学洞察，以及精准生物标志物在识别最可能从围手术期治疗中获益患者方面的新兴作用。
**二、研究开展的内容与结论**
研究人员系统回顾了塑造HCC手术及围手术期管理的 pivotal 研究，覆盖可切除性评估、辅助治疗、新辅助治疗和手术管理四大领域。研究发现，现代HCC可切除性已从单一的肿瘤分期驱动判定演变为技术可行性、生理安全性和预期肿瘤学获益的动态综合评估；辅助治疗方面，STORM试验确立了晚期HCC中的疗效不等于术后微转移病灶清除能力的生物学原则，IMbrave050试验的成熟随访结果显示早期无复发生存优势未能转化为持久获益，KEYNOTE-937试验同样未显示辅助帕博利珠单抗的获益；新辅助治疗方面，早期免疫检查点抑制剂研究表明该策略可行并能诱导有意义的病理学缓解，CARES-009试验提供了首个随机III期证据；手术管理方面，解剖性切除、切缘宽度和微创手术的循证依据不断积累。这些研究共同表明，HCC的围手术期管理正从以手术为中心的范式转向整合的、多学科的治疗策略，但尚未建立广泛适用的辅助全身治疗方案。未来进展将取决于生物标志物驱动的患者选择、分子残留病灶评估、标准化病理学缓解标准，以及能够确定哪些患者需要围手术期治疗及治疗时机的临床试验。
**三、主要关键技术方法**
本研究为里程碑系列综述，主要依托对已完成和进行中的关键临床试验的批判性分析，包括随机III期试验（STORM、IMbrave050、KEYNOTE-937、CARES-009）、随机II期试验（sintilimab辅助治疗研究）及早期单臂或随机研究（cemiplimab、nivolumab±ipilimumab、cabozantinib联合nivolumab、camrelizumab联合apatinib、tislelizumab联合lenvatinib等）。研究同时整合了荟萃分析、系统综述、国际多中心队列研究和回顾性比较研究的证据，涵盖手术技术（解剖性切除、切缘宽度、微创与机器人肝切除）和生物标志物研究（ctDNA检测、分子分型），并对各试验的患者人群特征、终点定义和统计学方法进行比较分析。
**四、研究结果**
**可切除性评估。** 现代HCC可切除性由肿瘤范围、肝脏储备、门静脉高压、未来肝残余（future liver remnant，FLR）、患者体能和预期肿瘤学获益共同决定。研究提出了精准手术的三域框架：可切除性反映技术可行性，可操作性纳入肝脏储备和临床显著门静脉高压（clinically significant portal hypertension，CSPH），可治愈性考虑肿瘤生物学和复发风险。BEACON-HCC分类进一步提出可切除、临界可切除和不可切除的连续谱系概念。门静脉高压应被视为手术风险的重要标志而非绝对禁忌，经选择的轻度CSPH患者可在有经验的中心接受有限切除。
**辅助治疗。** STORM试验（n=1114）显示索拉非尼未改善无复发生存（recurrence-free survival，RFS）（33.3 vs 33.7个月；HR 0.94；p=0.26）且毒性显著。IMbrave050试验（n=668）在预设中期分析中显示阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗显著改善独立评估的RFS（HR 0.72；p=0.012），但长期随访后优势未持续（中位RFS 33.2 vs 36.0个月；HR 0.90），且无总生存（overall survival，OS）获益。KEYNOTE-937试验（n=959）显示帕博利珠单抗未改善RFS（46.7 vs 45.5个月；HR 1.06；p=0.719）。针对微血管侵犯阳性HCC的随机II期试验显示，辅助信迪利单抗显著延长RFS（27.7 vs 15.5个月；HR 0.53；p=0.002），提示生物富集可能识别获益人群。
**新辅助治疗。** 早期研究证实了新辅助免疫检查点抑制剂在可切除HCC中的可行性：cemiplimab单药试验中20例接受切除的患者有4例显示超过70%肿瘤坏死；PRIME-HCC研究显示ipilimumab联合nivolumab的影像学客观缓解率为25%，主要病理学缓解（major pathologic response，MPR，≥70%坏死）率为33%。联合抗血管生成策略显示更强病理学活性：cabozantinib联合nivolumab的MPR为42%，tislelizumab联合lenvatinib在20例切除患者中12例达到MPR。CARES-009试验（n=294）提供了首个随机III期证据：围手术期camrelizumab联合rivoceranib将中位无事件生存从19.4个月延长至42.1个月（HR 0.59；p=0.0040），MPR率为35%对比8%，但38%的患者发生≥3级治疗相关不良事件且新辅助期间有2例死亡。
**手术管理。** 荟萃分析显示解剖性切除与改善无病生存相关但未显著改善OS，其优势主要在于局部疾病控制而非改变HCC的生物学驱动的复发模式。关于切缘宽度，一项前瞻性随机试验显示2cm切缘较1cm切缘降低复发并改善生存，国际队列研究证实>1cm切缘在非解剖性切除后改善RFS。微创肝切除的系统综述涵盖9000余例腹腔镜切除，显示更低的术后并发症和更短住院时间。机器人肝切除术的倾向匹配国际队列显示与开放手术相当的90天生存和肿瘤相关死亡率，且术后肝功能衰竭更少。
**分子考量和生物标志物。** 微血管侵犯是早期术后复发的最强预测因子之一，血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）提供肿瘤生物学的术前评估。WNT/β-catenin通路激活（常见于CTNNB1突变）与免疫排斥性肿瘤微环境和免疫检查点抑制剂疗效较差相关。术后ctDNA阳性与更短的RFS（HR 4.48）和OS（HR 2.99）显著相关，ctDNA来源的肿瘤突变负荷可提供优于AFP的复发判别能力。然而，预后富集并不等同于预测性选择，尚无生物标志物已验证可指导特定围手术期治疗方案的选择。
**五、总结与结论**
围手术期治疗的发展揭示了一个核心原则：预测复发风险与预测治疗获益是不同的问题。临床病理特征如肿瘤负荷、微血管侵犯和AFP可识别复发风险增加的患者，但不一定识别携带治疗反应性残留病灶的患者。未来试验应超越临床病理风险，前瞻性整合分子谱分析、ctDNA为基础的微小残留病灶评估和免疫微环境表征，同时标准化和验证病理学缓解作为潜在替代终点。试验设计需区分新辅助和辅助治疗的相对贡献，考虑非比例风险和时变治疗效应，纳入充分成熟的随访，并最终证明RFS或无事件生存的改善能转化为有意义的OS和以患者为中心的获益。手术切除仍将是经选择HCC患者治愈性治疗的基石，但越来越多地作为个体化多学科策略的一个组成部分。核心问题已不再是围手术期治疗是否有效，而是哪些患者应接受治疗、选择何种方案以及何时实施治疗。将残余病灶的生物学测量与设计合理的国际试验相结合，对于推动围手术期治疗从经验性治疗高风险人群转向精准治疗最可能获得持久获益的患者至关重要。
