社会隔离对氯胺酮（Ket）诱导的精神分裂症模型Wistar大鼠行为的影响

《Bratislava Medical Journal》：Effects of Social Isolation on the Behavior of Wistar Rats Subjected to a Ketamine-Induced Model of Schizophrenia

本研究旨在评估慢性社会隔离对氯胺酮（Ket）诱导的精神分裂症模型中雄性和雌性Wistar大鼠行为特征的影响。共计144只成年Wistar大鼠（雄性和雌性）按性别分为每组四个实验组：（1）群居+生理盐水（Sal）（对照组）；（2）群居+Ket；（3）隔离+Sal（隔离组）；（4）隔离+Ket。隔离组大鼠自出生后第60天（PND 60）起单笼饲养八周。连续七天腹腔注射（i.p.）氯胺酮（25 mg/kg）。行为评估包括开放场试验（OFT）、高架十字迷宫（EPM）和溅水试验（ST），数据采用三因素方差分析（three-way ANOVA，性别×隔离×Ket）并继以Tukey事后检验进行分析。在OFT中，Ket增加了两种性别的运动活性并减少了竖立行为，这种减少在雌性中更为明显；隔离也减少了竖立行为。在EPM中，雌性在开放臂停留时间较雄性更长，且隔离仅与雌性开放臂探索减少相关。在ST中，隔离增加了启动梳理行为的潜伏期并减少了梳理事件次数。对于所分析的任何参数，均未观察到隔离与Ket之间的显著交互作用。总之，Ket和社会隔离对精神分裂症相关的行为域产生了不同且大体独立的效应，其中部分效应具有性别依赖性，且两者联合并未产生协同效应。这些发现强调了在精神分裂症相关动物模型的特征描述中纳入两种性别的重要性。

社会隔离是影响神经发育和行为的重要环境因素，与精神分裂症的风险增加密切相关。精神分裂症是一种慢性神经精神疾病，以阳性症状（如幻觉、妄想）、阴性症状（如快感缺失、情感淡漠）和认知症状（如注意力缺陷、记忆损害）为特征。既往研究多关注雄性动物，对性别差异的重视不足。本研究旨在评估慢性社会隔离对氯胺酮（Ket）诱导的精神分裂症模型中雄性和雌性Wistar大鼠行为的影响，并探讨二者是否产生协同效应。

研究人员共使用144只成年Wistar大鼠（雄性72只，雌性72只），动物来源于UNESC动物房，实验在UNESC转化精神病学实验室完成。研究人员按性别将动物随机分为四组：群居+生理盐水（Sal）对照组、群居+Ket组、隔离+Sal组和隔离+Ket组。隔离组自出生后第60天（PND 60）起单笼饲养八周；所有动物于出生后第109天开始接受连续7天的Ket（25 mg/kg，腹腔注射）或等量Sal注射，第115天进行行为测试。行为学方法包括：开放场试验（OFT）评估运动活性和探索行为，高架十字迷宫（EPM）评估焦虑样行为，溅水试验（ST）评估自我照顾和动机行为。数据采用三因素方差分析（ANOVA，性别×隔离×Ket）及Tukey事后检验进行统计。

### 3.1 开放场试验（OFT）

在OFT中，Ket显著增加了雄性和雌性大鼠的穿行次数，即运动活性升高；同时Ket减少竖立行为，且该减少在雌性中更为显著。隔离也显著减少竖立行为，但不影响穿行次数。未发现任何因素间的显著交互作用。

### 3.2 高架十字迷宫（EPM）

在EPM中，雌性在开放臂停留时间显著长于雄性，表明雌性焦虑样行为较低。隔离与雌性开放臂时间减少相关，提示隔离可能具有致焦虑效应，但在雄性中未观察到该效应。Ket对开放臂时间无显著影响。

### 3.3 溅水试验（ST）

在ST中，隔离显著增加了梳理潜伏期并减少了梳理次数，表明隔离削弱了自我照顾和动机行为。雌性梳理次数多于雄性，显示性别差异。Ket对ST参数无显著影响。

讨论部分，研究人员指出，Ket作为N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的非竞争性拮抗剂，通过阻断NMDA受体导致谷氨酸释放增加，进而增强中脑边缘多巴胺能投射，从而引起运动活性升高，这与精神分裂症阳性症状有关。隔离可能通过激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，引起糖皮质激素持续升高、小胶质细胞激活、促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）水平上升及氧化应激，导致脑源性神经营养因子（BDNF）表达降低和突触可塑性受损，从而产生动机缺陷和焦虑样行为。性别差异方面，雌性对Ket的行为效应更敏感，可能与药代动力学差异和HPA轴反应增强有关；而雌激素具有抗氧化和抗炎作用，可能部分保护雌性。然而，研究未监测雌性动情周期，也未直接检测神经化学及炎症指标，因此机制解释仍属推测。局限性还包括未评估社交互动、感觉运动门控（如前脉冲抑制）和认知功能，行为测试剂量和隔离时长也可能影响结果外推。

结论部分，研究人员总结道：社会隔离和氯胺酮在雄性和雌性大鼠中产生不同且大体独立的行为效应。氯胺酮主要影响运动与探索行为，诱导运动过度并减少竖立行为；社会隔离则主要影响自我照顾行为，增加梳理潜伏期并减少梳理次数。研究还揭示了性别依赖性效应：雌性对氯胺酮诱导的竖立减少更敏感，而隔离仅与雌性开放臂时间减少相关。上述发现强调了在精神分裂症相关动物模型研究中纳入两种性别的重要性。由于未评估社交互动、感觉运动门控和认知表现，当前结果不能提供全面的精神分裂症样表型证据，未来研究应结合这些行为域并探索谷氨酸能/多巴胺能改变、神经炎症、氧化应激和性别相关神经内分泌机制。