放疗联合阿替利珠单抗/白蛋白紫杉醇治疗不可手术或复发程序性死亡配体1阳性三阴性乳腺癌的II期研究：IMRad-Br研究方案及安全导入期

《Breast Cancer》：A phase II study combining radiotherapy and atezolizumab/nab-paclitaxel for inoperable or recurrent programmed death-ligand 1-positive triple-negative breast cancer: IMRad-Br study protocol and safety run-in

　　

背景：三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是一种缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2表达的侵袭性亚型，预后不良且治疗选择有限。已有研究表明，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）联合化疗对程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）阳性晚期TNBC患者有效。放疗（radiotherapy，RT）与ICIs联合可能增强治疗效果。
方法：在这项正在进行的单臂、多中心II期试验（IMRad-Br；jRCTs021210010）中，研究人员旨在评估atezolizumab/白蛋白紫杉醇（nab-paclitaxel）联合局部RT在不可手术或复发PD-L1阳性TNBC患者中的安全性和可行性。患者接受atezolizumab（840 mg，28天周期第1天和第15天）和nab-paclitaxel（100 mg/m²，第1、8、15天），随后接受局部RT，总剂量30 Gy，分5次。在6例可评估患者中进行安全导入期，以评估方案定义的事先规定的不良事件（prespecified adverse events of interest，PAEIs）。
结果：在入组的7例患者中，观察到1例PAEI（4级肝损伤），经治疗中断和随访后改善。另发生2例严重不良事件，但均与试验治疗无关。未观察到意外毒性。独立数据监测委员会认为联合治疗可行。
结论：在安全导入期，atezolizumab/白蛋白紫杉醇联合局部RT治疗可行且未产生意外毒性。该研究正在进行中，以评估ICI–RT联合疗法对复发PD-L1阳性TNBC的安全性和治疗潜力。最终分析将确定该方法是否值得在临床上更广泛应用。

三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是一类缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2表达的侵袭性乳腺癌亚型，具有进展快、复发转移风险高和预后差的特点，且治疗选择极为有限。对于复发或转移性TNBC，传统上仅以抗肿瘤药物为主要手段；近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）联合化疗已被证实可改善程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）阳性晚期TNBC患者的生存结局，并已成为日本及国际上的标准治疗选择。其中，基于IMpassion130研究的阳性结果，atezolizumab联合白蛋白紫杉醇（nab-paclitaxel）在日本获批用于PD-L1阳性不可手术或复发性TNBC；基于KEYNOTE-355研究，pembrolizumab联合化疗亦获批用于联合阳性评分不低于10的相应患者。然而，这类患者的远期生存获益仍不理想，亟需新的治疗策略。
放疗（radiotherapy，RT）除局部控制作用外，还可激活抗肿瘤免疫，与ICIs联合可能产生协同效应，已在非小细胞肺癌、头颈癌、宫颈癌及胃癌等瘤种中显示出前景，但在PD-L1阳性复发TNBC中的安全性证据尚有限。基于上述背景，研究人员开展了IMRad-Br研究（jRCTs021210010），这是一项在日本进行的单臂、开放标签、多中心II期临床试验，旨在评估atezolizumab/nab-paclitaxel联合局部RT用于不可手术或复发PD-L1阳性TNBC患者的安全性与可行性，并在正式入组前设置安全导入期以评估联合方案的耐受性。
研究的主要终点为预先规定的不良事件（prespecified adverse events of interest，PAEIs）的发生率，PAEIs定义为RT完成后3个月内出现的特定不良事件，包括3–4级非血液学、非皮肤、非肺脏毒性，中性粒细胞减少伴发热，持续5天以上的4级中性粒细胞减少，显著出血或血小板减少，4级皮肤病变，放射野外放射性肺炎，以及未在规定时间内恢复或复发的肺部事件和任何级别脑炎或脑膜炎。次要终点包括安全性、总生存期（overall survival，OS）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）、客观缓解率、疾病控制率及照射病灶的局部控制率。疗效依据实体瘤疗效评价标准1.1版评估，不良事件依据美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版记录。
研究纳入经组织学确诊的不可手术或复发TNBC患者，要求肿瘤组织经SP142免疫组织化学检测为PD-L1阳性，定义为肿瘤区域浸润免疫细胞中PD-L1表达≥1%；其他关键入组标准包括美国东部肿瘤协作组体能状态评分为0–2分、预期生存期至少12周。排除标准包括自身免疫性或炎性疾病病史，以及首次给药前14天内使用免疫抑制剂或类固醇。治疗方案为atezolizumab（840 mg，28天周期第1、15天静脉给药）联合nab-paclitaxel（100 mg/m²，28天周期第1、8、15天静脉给药），方案规定治疗共3个周期，之后持续用药直至疾病进展、不可耐受毒性、死亡或撤回知情同意。局部RT在全身治疗期间穿插进行，推荐剂量为每次6 Gy、连续5个工作日共30 Gy；若危及脑或脊髓等关键结构耐受，允许减量至每次4.5 Gy、总剂量22.5 Gy。RT原则上于第1或第2周期atezolizumab/nab-paclitaxel末次给药后4天开始；若病情紧急需先行局部处理，可在第1周期前实施RT，随后于RT结束后3–14天开始全身治疗。RT靶区原则上选择引起症状的病灶，否则选择最大病灶。安全导入期评估前6例可评价患者的PAEI发生情况：若发生5例PAEI则终止研究；若发生4例则暂停入组，待独立数据监测委员会（Independent Data Monitoring Committee，IDMC）审查；若发生1例及以上PAEI，入组暂停直至IDMC完成评估。安全导入期未进行正式统计学分析。
在安全导入期，共入组7例患者，因第5例患者在PAEI评估前退出，最终6例可评价。所有患者均接受了30 Gy/5次的RT方案，无患者接受22.5 Gy替代剂量，也无患者在周期1前接受RT。在6例可评价患者中观察到1例PAEI，为患者6出现的4级肝损伤，表现为肝转氨酶升高，经治疗中断、保肝药物及密切观察后改善。另观察到2例严重不良事件（serious adverse events，SAEs），经评估均与研究治疗无关。未观察到意外毒性。IDMC基于上述数据认为该联合治疗可行，临床试验按计划继续推进。
讨论部分指出，本研究中观察到的4级肝损伤并非RT相关——该患者肝脏不在照射野内，且atezolizumab联合nab-paclitaxel方案中3级以上肝损伤发生率约为5.3%（依据日本中外制药公司说明书资料），故该事件不应视为RT联合所特有的毒性。已有研究表明，ICIs联合RT总体上不增加严重不良事件风险：一项纳入51项临床试验的荟萃分析未发现严重不良事件发生率升高；另一项汇集68项前瞻性研究的分析显示，RT后90天内使用ICIs与严重不良事件风险增加无关，但1–2级疲劳、内分泌疾病和肺炎发生率有轻度升高趋势。PACIFIC研究提示， lung cancer 中放化疗联合ICIs会提高肺炎发生率，而术后放疗等肺炎低风险场景中联合ICIs未观察到肺炎显著增加，因此胸腹部等放疗部位需关注肺毒性风险。本研究采用的30 Gy/5次中等低分割方案具有免疫理论基础：临床前研究显示，低分割RT通过胞质DNA感知激活cGAS–STING/Ⅰ型干扰素通路，促进树突状细胞活化和CD8⁺ T细胞启动，而单次超过约12–18 Gy的剂量可能诱导DNA外切酶TREX1表达并削弱免疫应答。研究后续计划入组15–20例患者，以全部入组患者PAEI发生率的90%置信区间上限低于45%作为临床可行性判断标准，同时评价OS率、无病生存率、局部控制率及生物学与免疫学参数。
研究结论为：在安全导入期观察到1例PAEI，但经随访观察后好转；未观察到其他严重或未知不良事件，因此该研究将按计划继续进行。最终分析将明确atezolizumab/nab-paclitaxel联合局部RT这一策略是否值得在复发PD-L1阳性TNBC中推广应用。