《Cardiology and Therapy》：Real-World Effectiveness of Mavacamten in Canada: Insights from the MAVEN Study
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摘要：引言：既往研究已证明Mavacamten在症状性梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）患者中的有效性和安全性，但证据主要来自加拿大以外，加拿大真实世界数据有限。MAVEN研究旨在描述Mavacamten在加拿大oHCM患者中的真实世界有效性。方法：这项多中心、回
摘要：引言：既往研究已证明Mavacamten在症状性梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）患者中的有效性和安全性，但证据主要来自加拿大以外，加拿大真实世界数据有限。MAVEN研究旨在描述Mavacamten在加拿大oHCM患者中的真实世界有效性。方法：这项多中心、回顾性医师病历调查纳入115例oHCM患者，这些患者于2023年1月至2024年11月期间在加拿大五个中心启动Mavacamten。有效性通过从治疗启动至最近可获得评估的临床特征和结局变化进行评估，包括纽约心脏协会（NYHA）功能分级、静息和Valsalva左心室流出道压差（分别为rLVOT和vLVOT）以及左心室射血分数（LVEF）。结果：基线人口学和临床特征与既往发表数据一致（中位年龄63.0岁；66.1%年龄≥60岁；男性51.3%，女性48.7%；NYHA II级57.4%，NYHA III级42.6%）。中位基线rLVOT和vLVOT压差分别为44.0和78.0 mmHg，中位LVEF为65.0%。总体而言，72.7%患者NYHA功能分级改善≥1级。rLVOT和vLVOT压差中位降低分别为?25.5（四分位距[IQR]：?61，?8）mmHg和?51.0（IQR：?83，?24）mmHg，而LVEF中位变化为?3.0%（IQR：?8，0）。8.7%患者停用Mavacamten，其中2.6%因治疗中出现的不良事件（TEAEs）。6.1%患者观察到LVEF<50%的下降，无患者出现LVEF<30%。结论：在这项首个加拿大Mavacamten有效性真实世界研究中，治疗与症状和LVOT梗阻改善相关。少数患者观察到LVEF<50%的下降，无LVEF<30%病例。鉴于本研究的回顾性设计和异质性随访，这些发现应谨慎解读。本文提供图形摘要。
研究背景：肥厚型心肌病（HCM）以无其他心脏、系统性或代谢性疾病解释的左心室肥厚为主要特征，全球约每500人1例；动态左心室流出道（LVOT）梗阻见于近70%患者，约三分之一静息存在，另三分之一需激发显现。梗阻与呼吸困难、运动能力下降等症状相关，症状性梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）患者生活质量下降，房颤、心衰和恶性室性心律失常风险增加。传统药物如β受体阻滞剂（BBs）、钙通道阻滞剂（CCBs）和丙吡胺主要缓解症状，不针对分子机制且常不足；室间隔减容治疗（SRT）有创，加拿大可及性限于专科中心。Mavacamten为选择性、可逆心肌肌球蛋白抑制剂，靶向高收缩性；EXPLORER-HCM和VALOR-HCM显示其降低LVOT压差和改善纽约心脏协会（NYHA）功能分级。加拿大2022年11月批准其用于症状性oHCM（NYHA II–III），风险管理制度不要求风险评价与缓解策略（REMS）项目，也不要求细胞色素P450 2C19（CYP2C19）基因分型，但剂量方案与美国一致，并设患者支持项目（PSP）。既往真实世界证据多在加拿大以外，加拿大数据有限，故MAVEN研究旨在描述加拿大oHCM患者中Mavacamten的真实世界有效性。
研究人员开展多中心、回顾性医师病历调查，纳入加拿大三省五个中心115例经PSP于2023年1月至2024年11月启动Mavacamten的成人症状性oHCM患者，评估NYHA功能分级、静息LVOT（rLVOT）和Valsalva LVOT（vLVOT）压差及左心室射血分数（LVEF）从治疗启动至最近评估的变化，并评估停用和安全性。研究结论为治疗与症状和LVOT梗阻改善相关，LVEF<50%见于少数患者，无LVEF<30%；因回顾性设计和异质性随访应谨慎解读；其意义在于提供加拿大最大真实世界数据集，支持临床决策、患者监测和后续研究。
关键技术方法（不超过250字）：采用多中心回顾性医师病历调查；样本来自加拿大阿尔伯塔、安大略和不列颠哥伦比亚三省五个心脏中心，经PSP于2023年1月4日至2024年11月12日连续筛查纳入；从病历提取基线、随访、用药及不良事件；有效性指标为NYHA、rLVOT、vLVOT和LVEF变化，安全性指标为LVEF<50%和<30%；采用描述性统计和按可获得数据计算比例；事后亚组分析单药治疗及12周内vLVOT<20 mmHg者按剂量调整分层。
研究结果：基线人口学与患者特征：通过基线病历调查和描述性分析，115例中男性51.3%、女性48.7%，66.1%年龄≥60岁，中位年龄63.0岁；NYHA II级57.4%、III级42.6%；有诊断日期者中60.0%在启动前2.5年内诊断；中位基线rLVOT、vLVOT和LVEF分别为44.0 mmHg、78.0 mmHg和65.0%，与既往数据一致。Mavacamten给药与伴随用药：通过用药记录分析，98.3%以5 mg每日起始；第12周73.9%仍为5 mg；数据截止时48.7%为5 mg、25.2%为10 mg、13.9%为2.5 mg、3.5%为15 mg，8.7%停用；47.8%无剂量调整，37.4%调整1次，14.8%调整≥2次；80.9%同时接受背景oHCM治疗，主要是BBs，截止时背景治疗降至70.4%，单药比例由19.1%升至29.5%，未见Mavacamten与丙吡胺联用。Mavacamten有效性：通过比较启动至最近评估，72.7%患者NYHA改善≥1级（中位38.7周）；rLVOT和vLVOT中位降低分别为?25.5（四分位距[IQR]：?61，?8）mmHg和?51.0（IQR：?83，?24）mmHg；截止时89.6%和67.0%患者分别达到rLVOT和vLVOT≤30 mmHg，提示症状与LVOT梗阻改善。安全性与耐受性：通过随访LVEF和停用记录，中位治疗53.3周（5–95周），116.2患者年；LVEF中位变化?3.0%（IQR：?8，0）；7例（6.1%）出现LVEF<50%，其中4例40–50%、3例30–39%，无LVEF<30%；这些患者中4例恢复至≥50%，2例永久停用，1例减量重启；永久停用8.7%，治疗中出现的不良事件（TEAEs）致停用2.6%，其中2例因LVEF<50%。事后分析：Mavacamten单药亚组通过描述性比较显示，单药组年龄较大（中位70.4岁 vs 60.9岁），72.2% NYHA改善≥1级，95.2%达到rLVOT≤30 mmHg，81.0%达到vLVOT≤30 mmHg，无TEAEs停用，而联合治疗组3例（3.2%）因TEAEs停用；提示单药与联合治疗均有改善。启动期LVOT压差<20 mmHg患者的剂量变化状态分析显示，12周内vLVOT<20 mmHg者中，“Dose Change”亚组28例均以5 mg起始，60.7%减至2.5 mg，65.4%可评估者NYHA改善≥1级；“No Dose Change”亚组可评估者100%改善≥1级；两组rLVOT和vLVOT均下降，“Dose Change”组rLVOT中位变化?30.5（IQR：?70，0）mmHg、vLVOT ?69.5（IQR：?114，?21）mmHg，“No Dose Change”组分别为?35.0（IQR：?66，?8）mmHg和?50.0（IQR：?79，?32）mmHg；NYHA改善与LVOT压差下降不完全一致，剂量调整决策不能由现有数据确定。
讨论部分总结：MAVEN为首个加拿大真实世界证据，纳入3个学术中心和2个社区中心，基线特征与加拿大PSP队列及国外试验/真实世界研究相近；中位暴露53.3周与VALOR-HCM中期结果可比，暴露时间受数据截止限制；多数以5 mg起始，约四分之三在5或10 mg，剂量调整主要在启动期；真实世界超声评估时间变异，未常规运动负荷超声，不能评估残余运动LVOT压差；背景治疗减少、单药增加可能反映靶向病理机制、对传统药物不耐受或治疗负担，但原因未系统收集；有效性与国外研究一致，46.1%达到NYHA I级；停药和TEAEs停药比例低，区域差异可能与REMS监测有关；LVEF<50%少数，无<30%，强调超声LVEF监测，减量或停用后多可恢复；事后亚组样本小，仅作假设生成；局限性包括便利样本、选择偏倚、无预设应答定义、病历变量有限、六分钟步行距离（6MWD）和心肺运动试验（CPET）非常规、随访异质、超声无标准化/核心实验室判读、安全性仅限LVEF阈值、描述性分析无混杂调整。研究结论翻译：在这项多中心回顾性真实世界研究中，加拿大症状性oHCM患者常规临床诊疗中使用Mavacamten与NYHA功能分级改善和LVOT压差降低相关。少数患者观察到LVEF<50%的下降，数据收集期间未发现临床相关的LVEF<30%病例。鉴于研究的回顾性设计和分析的描述性性质，这些发现应谨慎解读。尽管如此，MAVEN提供了评估Mavacamten在常规临床实践中有效性的最大加拿大真实世界数据集。需要开展采用标准化临床和影像评估的前瞻性研究，以更好描述Mavacamten在oHCM患者中的长期有效性和安全性。
