基于ACT-Target计算智能体发现的ADAM17靶点：抗ADAM17抗体药物偶联物与CAR-T细胞治疗胆道肿瘤的临床前研究

《Cellular Oncology》：Modality-aware computational agent identifies ADAM17 as a novel therapeutic target in biliary tract cancer

摘要

目的

胆道肿瘤（BTC）缺乏有效、广谱的治疗靶点。为克服传统靶点发现的局限性，我们开发了ACT-Target——一种模态感知的计算智能体，用于系统性地识别治疗候选靶点，并对靶向ADAM17的抗体药物偶联物（ADCs）和嵌合抗原受体（CAR）T细胞进行临床前验证。

方法

我们通过整合多组学证据、表面抗原筛选、安全性评估和结构可开发性，构建了ACT-Target框架，以筛选治疗候选靶点。在多组学驱动的ADAM17提名后，我们通过免疫组化方法评估了其在BTC组织中的临床表达。我们生成了新型小鼠抗人ADAM17单克隆抗体（mAbs），并对其进行了表征，随后将其工程化为MMAE偶联ADC和CAR-T细胞，以评估其在体外对BTC细胞的特异性细胞毒性和在体内的抗肿瘤疗效。

结果

时间划分基准测试表明，ACT-Target前瞻性地恢复了18个未来实体瘤ADC/CAR-T靶点中的12个，且未引入不安全的假阳性。在仅含肿瘤的多组学队列中应用该框架，ADAM17凭借其均衡的多组学支持、表面可及性和双模态兼容性被列为排名第一的候选靶点。组织学分析证实，与正常对照相比，BTC组织中ADAM17显著上调。三种先导mAbs表现出亚纳摩尔级亲和力，具有严格的靶点特异性且无交叉反应性。ADAM17-ADC和CAR-T细胞在体外对BTC细胞诱导了强效、特异性的细胞毒性，并显著抑制体内肿瘤生长，同时展现出临床前可耐受性[1]。

结论

将先进的计算靶点发现与靶向免疫疗法相结合，确立了ADAM17作为BTC中高度普遍且具有可操作性的靶点。ADAM17-ADC和CAR-T细胞展现出稳健的临床前疗效和潜在可管理的安全性特征，提供了一种灵活的双模态策略，值得对晚期疾病进行进一步的转化评价。