HHT120 一种新型直接凝血酶抑制剂在健康受试者中的群体药代动力学/药效动力学分析——来自一项 I 期临床试验

《Clinical Pharmacokinetics》：Population Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Analysis of HHT120, a Novel Direct Thrombin Inhibitor, in Healthy Participants from a Phase I Clinical Trial

　　

摘要

引言

HHT120 是一种新型口服直接凝血酶抑制剂。在本研究中，通过一项首次人体试验调查了 HHT120 及其活性代谢物 Rn-001 的药代动力学（PK）特征，并采用建模方法进行了进一步分析。

方法

建立了群体药代动力学（PopPK）模型和药代动力学/药效动力学（PK/PD）模型，以描述 HHT120 给药后的剂量 - 暴露 - 反应关系。此外，对不同给药方案下的活化部分凝血活酶时间（APTT）进行了测定，以评估抗凝效果。

结果

共有 74 名健康参与者纳入数据集，包括单次递增剂量（SAD）、多次递增剂量（MAD）以及食物效应（FE）阶段，收集了 918 个 HHT120 浓度观测值以及 1697 个 Rn-001 观测值。除食物效应阶段外，从 62 名受试者处共获得了 1314 个 APTT 观测值。在 PopPK 模型中使用了具有 7 个转运室的埃尔朗模型（Erlang model）来捕捉 Rn-001 的产生，并采用三室模型来描述药物处置。以逐步方式对 PK 参数中的协变量进行了筛选，在当前模型中未发现显著的协变量效应。此外，Rn-001 血浆浓度与 APTT 之间的关系通过直接效应采用线性与非线性模型混合进行表征。模拟显示，HHT120 每日一次给药 100–300 mg 或每日两次给药 100–200 mg 会导致 APTT 增加至上限的 2 倍以内，表明 HHT120 在模拟的给药方案中具有良好的安全性特征。

结论

PopPK/PD 模型为 HHT120 的有效性和安全性特征提供了证据，并预计能为 HHT120 后续的临床研发提供有价值的见解。

试验注册

中国药物临床试验登记平台（https://www.chinadrugtrials.org.cn）标识号 no. CTR20221837。