多发性硬化疾病修饰治疗相关不同感染并发症的比例性与非比例性报告：基于VigiBase的PML/Natalizumab与隐球菌病/Fingolimod信号分析

《Neurological Research and Practice》：Proportionate and disproportionate reporting of different infectious complications of disease modifying therapy in multiple sclerosis

　　

引言：进行性多灶性白质脑病（PML）是由疾病或免疫抑制治疗所致免疫无能的一种并发症，尤其是多发性硬化（MS）中疾病修饰治疗（DMT）所致。然而，尚不清楚是否存在对PML的特异性易感性，抑或该风险源于免疫抑制本身。隐球菌病与Fingolimod的联合亦如此。方法：研究人员使用报告比值比（ROR），其由VigiBase中DMT药物样本（Alemtuzumab、Cladribine、Fingolimod、Dimethyl fumarate、Glatirameracetat、Interferon beta-1a、Interferon beta-1b、Natalizumab、Ocrelizumab、Ofatumumab、Ozanimod、Peginterferon-beta-1a、Ponesimod、Siponimod和Teriflunomide）条目计算，并以水痘-带状疱疹病毒（VZV）、PML、隐球菌病和肺炎球菌病感染作为这些事件频率的替代指标。采用主成分分析（PCA）识别4种感染RORs一般关系中的离群值。以其他感染log(ROR)作为VZV感染log(ROR)的函数绘图，以更清晰地表征离群值。结果：PML/Natalizumab与隐球菌病/Fingolimod的关联报告频率显著高于PCA提取的一般报告模式所预期。它们是唯一超出VZV log(ROR)与log(ROR)之间原本线性相关置信区间的组合。结论：这些关联是候选信号，应识别Natalizumab和Fingolimod增加相应感染易感性的特定效应。

多发性硬化（MS，慢性中枢神经系统自身免疫病）的疾病修饰治疗（DMT，调节免疫或免疫抑制以减少疾病活动的治疗）覆盖从免疫调节到免疫抑制的谱系，可能增加感染并发症。进行性多灶性白质脑病（PML，JC病毒所致罕见中枢神经系统感染）在免疫正常宿主极罕见，却见于Natalizumab治疗患者，也见于Dimethyl fumarate和Fingolimod相关报告；因此，药物警戒分析中某药PML信号增强究竟反映对JC病毒的特异性易感，还是免疫抑制本身所致的一般易感，尚不清楚。隐球菌病与Fingolimod的联合同样存在这一问题。研究人员因此比较MS治疗中多种免疫抑制药物与VZV、JC病毒、肺炎球菌和隐球菌感染，以药物警戒数据库中的报告比值比（ROR，不成比例报告指标）作为感染风险的定量替代，假设不同感染风险间相关性反映共同免疫抑制效应，偏离相关性的组合反映对单一感染原的特异性易感。研究结论提示，PML/Natalizumab与隐球菌病/Fingolimod是应进一步识别特异性机制的候选信号。

关键技术方法（不超过250字）：研究人员预定义15种DMT药物（Alemtuzumab、Cladribine、Fingolimod、Dimethyl fumarate、Glatirameracetat、Interferon (IFN) beta-1a、IFN beta-1b、Natalizumab、Ocrelizumab、Ofatumumab、Ozanimod、Peginterferon-beta-1a、Ponesimod、Siponimod、Teriflunomide），经vigiaccess检索VigiBase（全球药物警戒数据库；访问日期2024年2月26日）中VZV、JC病毒、肺炎球菌和隐球菌相关报告，计算各药物-感染组合ROR，形成15×4矩阵；用Matlab “PCA”作主成分分析（PCA，降维识别离群值），保留前2个主成分，以Hotelling’s T²判断离群值并用排除非显著药物重复验证；再以VZV相关ROR对数为自变量、其他感染ROR对数为因变量作线性回归，计算95%上百分位，排除无报告病例组合，使用“fitlm”和“predict”（observation选项）。样本来源为VigiBase报告数据库，未涉及独立患者队列。

结果：VigiBase共检索到1,017,231份研究药物报告，其中VZV感染8,638份、PML 2,617份、隐球菌病167份、肺炎球菌病62份。ROR分布显示Glatirameracetat对VZV、隐球菌和肺炎球菌的ROR最低，对PML第三低；干扰素类ROR<1，提示报告频率低于研究药物平均水平；Fingolimod四种感染ROR均高（隐球菌最高，Zoster第2，PML第3，肺炎球菌第4），但隐球菌ROR 25.6仍远高于Zoster 3.1、Pneumococcus 2.2和PML 1.6。PCA前2个成分解释87%总方差，双标图显示多数数据点沿对角线聚集于原点附近，Fingolimod、Natalizumab和Alemtuzumab依次远离该簇；Hotelling’s T²对Fingolimod（12.67，T²_crit=8.2）和Natalizumab（10.6）显著，对Alemtuzumab（1.64）不显著；Fingolimod偏离方向对应隐球菌感染ROR变化，Natalizumab/PML呈类似结果，排除任一非显著药物后二者仍显著。以VZV log(ROR)为自变量的log-log回归中，所有感染log(ROR)随VZV log(ROR)线性增加；仅隐球菌病/Fingolimod（ROR 25.6，CI 18.3–35.8，线性拟合95%上百分位24.7）和PML/Natalizumab（ROR 12.2，CI 11.2–13.2，95%上百分位7.9）高于95%上百分位，确认PCA双标图印象。

讨论部分：
Is there a general pattern of reporting of infectious complications characteristic for a given drug? 研究人员将VZV ROR与文献发病率比较：本分析中VZV/Fingolimod的ROR约为VZV/IFN beta的10倍，但某医疗提供者数据库显示IFN与Fingolimod、Natalizumab、Rituximab的疱疹发病率基本一致；以IFN为参考时Fingolimod/Herpes zoster风险比最大为1.77且刚未显著；该研究IFN发病率高且未纳入Alemtuzumab、Cladribine、Ocrelizumab。另一分析报告VZV感染发病率IFN 250/100,000 pt-yr、placebo 500/100,000 pt-yr，Natalizumab、Fingolimod、Rituximab >1000/100,000 pt-yrs，Alemtuzumab >1500/100,000 pt-yrs；其基线率与非MS研究相似，支持干扰素不引起感染并发症的临床印象；本研究中IFN/VZV ROR显著低于1，提示ROR=1（研究药物平均）已意味着所研究感染风险增加。Cladribine对照 pooled 分析发病率198/100,000 pt-ys，而CLARITY、CLARITY Extension、ORACLE-MS和PREMIERE registry的Cladribine组VZV发病率833/100,000 pt-ys，另一分析估计类似；瑞典登记队列以IFN和Glatiramer acetate为参考时Fingolimod和Natalizumab的“herpes antiviral use”OR均为2.1；CLARION报告Cladribine疱疹发病率551/100000 pt-yr、Fingolimod 327/100000 pt-yr，CI宽且无显著差异，类似本ROR 2.9与3.1。多数但非全部VZV发病率来源符合本ROR模式。临床定义感染的保险数据还显示Rituximab、Natalizumab、Fingolimod的尿路感染等风险比增加；以一般人群为参考时除VZV外所有感染发病率增加，反映MS相关风险（活动障碍、膀胱控制受损等），未治疗MS患者感染并发症也增加；与一般人群比较需年龄性别调整，而MS药物组内比较该问题较小，但部分报告可能来自非MS患者（如Fumarate用于银屑病）。疫苗研究显示mRNA SARS-CoV-2疫苗接种后，Fingolimod的T细胞和抗体反应均降低，Ocrelizumab仅抗体反应受损，IFN和Cladribine仅T细胞反应轻度降低；这与IFN和Cladribine对肺炎球菌、隐球菌和PML的ROR<1一致，但与Cladribine/VZV ROR 2.90不一致；Natalizumab未纳入该研究，另一同疫苗接种研究中Natalizumab的T细胞和抗体反应接近正常，提示Natalizumab高PML风险机制与宿主防御无关；该研究还显示T细胞反应和抗体反应受损相关，未显示Ocrelizumab预期的选择性抗体反应受损。

Risk for a specific infectious complication characteristic for a given drug. Natalizumab治疗下PML和Fingolimod治疗下隐球菌感染报告显著多于基于所有其他药物/并发症组合的预期；Fingolimod的ROR总体高，但隐球菌组合在该背景下仍高，只有同时分析不同感染才能显示此点。

Comparisons with other sources for frequency of PML and cryptococcal infections. Novartis安全性数据库估计Fingolimod患者隐球菌脑膜炎发病率8/100,000 pt-yr；美国普通人群HIV阴性年发病率0.3/100,000 person-years，HIV阳性者1997年1.7、2009年0.8/100,000。PML在普通人群（2011–2013）发病率0.11/100 000 pt-yr，法国Natalizumab治疗患者150–350/100,000 pt-yr且年际变化，HIV阳性者70/100000 pt-yr。本研究的ROR关系1:4（Dimethyl fumarate:Fingolimod）与Biogen数据库Dimethyl fumarate 1/100,000 patient years和Novartis数据库2018年Fingolimod 3/100,000 patient years近似再现。FAERS中2015年7月至2017年6月登记MS患者部分重叠药物的PML诊断OR与本研究的log(ROR)高度相关（R2=0.96；重叠Fingolimod、Dimethyl fumarate、Glatirameracetat、IFN beta、Natalizumab），相关性本身令人安心，高相关部分因病例重叠；Meta分析中Fumarate较Fingolimod风险更高与使用患病率而非发病率有关；Oshima’s关于Fingolimod的数据以0.1%很小权重进入Rindi’s分析，尽管该研究纳入16,000例患者，而Berger’s样本21,000例权重为99%。

Possible mechanisms of specific vulnerability: Natalizumab - PML. Natalizumab是抗α4 integrin抗体，α4 integrin表达于淋巴细胞并结合内皮血管细胞黏附分子-1（VCAM-1），治疗使淋巴细胞向脑迁移受损。JC病毒在免疫正常者引起无症状感染，主要在免疫抑制者引起临床疾病包括PML，脑脊液几乎无细胞增多；血清阳性率随年龄增加，总体60%。已提出的机制包括：Natalizumab迫使骨髓中潜伏感染CD34⁺细胞进入循环，促进病毒播散；上调转录因子SpiB和miRNA126增强JC病毒复制；JC病毒在脑少突胶质细胞复制并致其裂解；JC病毒感染和再激活控制强依赖细胞免疫，尤其JC病毒特异性细胞毒性CD-8⁺和CD-4⁺ T细胞；Natalizumab治疗MS发生PML者JC病毒特异性T细胞和T细胞反应缺失，与非PML患者相当；异体移植JC病毒特异性T细胞可成功重建控制；与JC病毒不同，肺炎球菌和隐球菌作为致病机制一部分破坏血脑屏障，淋巴细胞可进入脑和脑膜控制感染。

Possible mechanisms of specific vulnerability: Fingolimod-Cryptococci. Fingolimod是Sphingosine (SIP) 1-phosphate受体调节剂，使淋巴细胞不能离开淋巴结，降低外周淋巴细胞计数和淋巴细胞侵入脑；治疗患者感染风险增加，包括严重疱疹、呼吸道感染、PML和隐球菌病；所有已发表隐球菌病例均有淋巴细胞减少，常CD-4⁺ T细胞计数<100 cells/μL；Fingolimod治疗>2年、年龄和免疫衰老为额外风险因素；SIP受体表达于心肌细胞等，SIP抑制剂有非感染性不良事件。研究人员仅检测到Fingolimod隐球菌感染ROR不成比例；其他SIP1抑制剂Ponesimod和Siponimod的隐球菌相关报告少（Siponimod 2、Ponesimod 0），可能因新近引入，低计数ROR估计不精确；理论上不同受体亲和力可致不同隐球菌感染率（Ozanimod和Siponimod：S1P-1、-5；Ponesimod：S1P-1；Fingolimod：S1P-1、-3、-4、-5）。隐球菌为双相真菌；多数C. neoformans感染发生于免疫抑制者，遗传易感与甘露糖结合凝集素缺陷或Fcy receptor 2b多态性相关；C. gattii感染罕见但影响免疫正常者并有暴发。MS患者Fingolimod相关隐球菌病常累及肺和CNS；毒力策略包括分泌细胞因子影响树突细胞激活T_H2细胞，T_H2产生抗炎细胞因子阻碍巨噬细胞吞噬体清除隐球菌；阻碍吞噬是隐球菌关键毒力因子，隐球菌利用巨噬细胞作为 Trojan horses 跨血脑屏障；免疫正常宿主有效防御涉及CD-4⁺ T_H1细胞分泌IFN gamma、IL-17并激活巨噬细胞，T_H1反应和高IFN gamma与真菌清除相关，T_H2反应与控制不良相关；Fingolimod可能诱导类似免疫衰老和早期胸腺退化表型，增强隐球菌易感；严重淋巴细胞减少MS患者风险最高，类似HIV晚期和淋巴细胞减少患者；隐球菌抗原阳性与疾病发展相关；对CD-4⁺ T细胞<100/μL的MS患者进行抗原筛查（如欧洲AIDS临床学会对HIV感染者的推荐）可能识别风险并启动氟康唑抢先治疗（EACS guidelines 2025）。

Limitations. 本研究基于VigiBase条目；VigiBase接收多国药物安全机构报告，各国MS治疗策略和选择差异大；部分为自发报告，自发报告可受多种扭曲影响，混淆报告计数与真实发病率；对照试验发病率更可靠但仅有限组合可比较；相同发病率下严重并发症（PML相对于VZV相关疾病）更可能被报告；未知且无机制怀疑的并发症或机制明确的熟悉并发症可能少报；显著结果用“信号”而非“显著增加风险”表述；Natalizumab PML广泛报道可能增加报告概率（notoriety bias），但可假设该效应对DMT下任何PML普遍，使所有点整体上移而不改变药物间关系；VigiBase无单药-事件时间统计，无法分析报告频率时间变化；此类数据可评估上述偏倚，并可反映基于抗体和治疗史的Natalizumab个体化PML风险控制的成功；这些因素在数据中不能区分。

研究结论：这些关联是候选信号，应识别Natalizumab和Fingolimod增加相应感染易感性的特定效应。