卟啉症遗传变异的基因型-表型异质性及其与CHIP克隆和恶性肿瘤风险的关联研究

《Orphanet Journal of Rare Diseases》：Porphyria-associated genetic variation in heme biosynthesis genes: clinical manifestations and associations with clonal hematopoiesis in the UK Biobank

　　摘要：卟啉症是一组血红素生物合成障碍性疾病，具有显著的遗传和临床异质性，其基因型-表型相关性在大样本队列中仍未被完全阐明。本研究利用英国生物样本库（UK Biobank）的个体水平数据，在57例有临床诊断的卟啉症患者中，对53例拥有全外显子组测序数据的患者进行了分析，共鉴定出17个血红素生物合成关键基因中的变异，其中8个变异此前尚未在卟啉症中报道。我们分析了这些变异与血液学特征、肝脏相关参数及临床诊断之间的关联，揭示了不同基因位点之间存在显著的基因型-表型模式差异。PPOX c.251T>G（p.Val84Gly）与血液学指标降低及贫血患病率升高相关，而UROD c.637-54G>C则与丙氨酸氨基转移酶升高及非特异性肝脏异常相关。值得注意的是，CPOX c.685 C>T（p.Leu229=）在无显著血液学异常的情况下与较高的恶性肿瘤患病率相关，这一模式在临床诊断的卟啉症患者中也同样观察到。我们进一步发现，潜在克隆性造血（CHIP）的总体患病率在卟啉症患者与对照组之间并无显著差异，但具有大型CHIP克隆（VAF≥10%）的个体比例在卟啉症患者中更高。尽管未发现CHIP与卟啉症之间存在显著交互作用，但CHIP仍与较高的恶性肿瘤患病率独立相关，而卟啉症的这一关联未达统计学显著性。总体而言，这些发现扩展了卟啉症相关变异的谱系，阐明了不同遗传位点的异质性临床表现，揭示了卟啉症、CHIP与恶性肿瘤患病率之间的关联，并提示CHIP克隆在卟啉症背景下可能发生优先扩增。