创伤性脑损伤继发急性肺损伤中NOS1-PKG1信号轴通过恢复钙稳态与抗氧化防御发挥保护作用的机制研究

《Respiratory Research》：NOS1 knockdown attenuates traumatic brain injury?induced acute lung injury through the NO-cGMP-PKG1 signaling axis to restore calcium homeostasis and enhance antioxidant defense

　　

摘要

创伤性脑损伤（TBI）是一种极具破坏性的公共卫生问题，常继发急性肺损伤（ALI），严重影响临床预后。然而，连接脑-肺轴的潜在机制尚不明确。本研究对TBI-ALI患者进行急诊治疗前后的整合转录组学、代谢组学和16 S rRNA微生物组学分析，鉴定出神经元一氧化氮合酶（NOS1）作为与钙信号传导及cGMP-PKG通路紊乱相关的关键调控因子。在LPS刺激的MLE-12细胞和小鼠TBI模型中的功能验证表明，病理条件下NOS1显著上调，伴随过度炎症、氧化应激、钙稳态紊乱及PKG1信号通路抑制。NOS1敲低可显著减少促炎细胞因子分泌、病理性NO生成和氧化应激，同时恢复cGMP水平、PKG1激活、钙稳态及Nrf2/HO-1抗氧化信号通路，从而减少凋亡并减轻肺和脑组织损伤。使用KT5823药理学抑制PKG1可显著削弱这些保护效应，伴随VASP磷酸化降低和钙稳态紊乱重新出现，证实了PKG1信号通路的关键作用。神经系统评估进一步显示，NOS1沉默改善了TBI诱导的神经功能缺损，而PKG1抑制则部分逆转了这一获益。总之，本研究证明NOS1敲低至少部分通过调节NO-cGMP-PKG1信号轴来减轻TBI-ALI，该轴促进抗氧化防御并恢复钙稳态。本研究为脑-肺轴损伤提供了机制性洞察，并鉴定出NOS1-PKG1信号轴作为一个潜在的治疗靶点。