胰腺星状细胞分泌的I型胶原蛋白和纤连蛋白通过肿瘤微环境促进胰腺癌生长及化疗耐药

《BMC Cancer》：Differential effects of collagen and fibronectin coating on human primary pancreatic cancer cell behavior

　　

摘要

背景

胰腺癌治疗效果不佳归因于肿瘤对化疗的深度耐药性，这主要由复杂的肿瘤微环境（TME）驱动。在胰腺星状细胞（PSCs；也称为癌症相关成纤维细胞）分泌的TME成分中，细胞外基质（ECM）蛋白I型胶原蛋白（COL）和纤连蛋白（FN）被认为能促进化疗耐药性和肿瘤进展。然而，它们的具体贡献仍不清楚。

方法

本研究使用了六种胰腺癌细胞（PCC）系，包括三种自主建立的初代细胞系（PCC-1、PCC-2、PCC-7）和三种永生化细胞系（BxPC-3、Mia PaCa-2、Panc-1）。细胞在涂覆COL或FN的表面上培养，或暴露于PSC条件培养基（PSC-CM；对照组）中。通过功能性实验评估细胞生长、粘附、集落形成、迁移和化疗敏感性的变化。采用质谱分析PSC-CM的蛋白质组学特征。最后，通过免疫印迹检测细胞蛋白表达水平。

结果

COL和FN涂覆对PCCs分别表现出以生长抑制和生长允许为主的效果，尽管不同PCC细胞系之间观察到了相当大的异质性。COL涂覆但不包括FN涂覆以及PSC-CM暴露抑制了集落形成。在六种PCC细胞系中，分别有三条和五条细胞系在暴露于COL涂覆和PSC-CM后表现出迁移增加。COL和FN涂覆以及PSC-CM暴露均降低了对吉西他滨（GEM）和5-氟尿嘧啶（5-FU）的敏感性，其中FN涂覆导致对GEM敏感性降低最大，而COL涂覆导致对5-FU敏感性降低最大。PSC-CM的质谱分析显示，与ECM组织、糖代谢调节和癌细胞生长相关的蛋白丰富。免疫印迹显示，在暴露于PSC-CM或COL/FN涂覆后，不同PCC细胞系中胰腺癌生长的关键调节因子水平差异改变，包括整合素α2β1和α5β1、钙粘蛋白、ERK和FAK的磷酸化。

结论

本研究强调了PSCs及ECM成分COL和FN在促进PCC生长和改变化疗敏感性方面的作用，并表明TME的组成可能显著影响治疗效果。