基于CRISPRa筛选构建索拉非尼敏感性相关预后标志物并鉴定西美松奈德作为肝细胞癌索拉非尼增敏剂

《BMC Cancer》：CRISPR screening-informed liver cancer stratification identifies ciclesonide as a novel adjuvant drug to alleviate sorafenib resistance

摘要索拉非尼仍然是肝细胞癌（HCC）的标准治疗药物，但肿瘤内异质性和耐药性限制了其疗效。为了鉴定与耐药相关的基因，我们进行了CRISPR激活筛选，并将结果与TCGA和GTEx数据整合。利用单因素Cox回归和LASSO回归，我们构建了一个包含五个基因（AKR1B15、BMF、GBA、GINS2、SMC2）的索拉非尼敏感性相关预后标志物。在TCGA-LIHC训练队列（n = 371）中，高风险评分患者显示出显著更差的总生存期和降低的索拉非尼敏感性，这在ICGC-US队列中得到了验证。高风险评分还与不良的临床病理特征相关。药物扰动基因集富集分析（dpGSEA）鉴定了西美松奈德（ciclesonide）作为索拉非尼的潜在增敏剂。细胞活性检测和皮下移植瘤模型证实，西美松奈德增强了索拉非尼的抗肿瘤疗效。RNA测序进一步表明，这种效应可能是通过调节细胞周期途径介导的。综上所述，索拉非尼DS相关预后标志物可能作为HCC中独立的预后生物标志物和索拉非尼敏感性的预测指标，而索拉非尼与西美松奈德的联合用药代表了一种改善靶向治疗的有前景的策略。