肾上腺素增强硫氧还蛋白系统联合氯丙嗪对药物诱导急性肝损伤的保护作用

《BMC Pharmacology and Toxicology》：Epinephrine-mediated sensitization of thioredoxin 1 enhances chlorpromazine protection against acute hepatotoxicity

　　

摘要

急性肝损伤（ALI）以快速肝坏死和肝功能受损为特征。特别是药物诱导的ALI与谷胱甘肽耗竭和活性氧（ROS）过度产生相关。这些改变突出了硫氧还蛋白系统（Trx/TrxR/NADPH）在维持肝脏氧化还原稳态中的贡献。此前，我们已证明硫氧还蛋白-1（Trx1）过表达可发挥抗缺血性心脏和周围血管疾病的保护作用。此外，硫氧还蛋白还原酶（TrxR1）在帕金森病中的神经保护作用也已被报道。然而，目前尚不清楚肾上腺素（EP）介导的硫氧还蛋白系统增强作用与氯丙嗪（CPZ）联合使用是否能提供足够的针对药物诱导ALI的保护作用。为验证这一假设，采用C57BL/6小鼠，长期给予低剂量EP以增强Trx1/TrxR1的表达，随后用N-乙酰-对-氨基苯酚（APAP）诱导ALI，并采用亚毒性剂量CPZ进行治疗。同时，对肝癌细胞系进行EP和/或CPZ处理，以监测相关的亚细胞和分子变化。结果显示，EP增强了肝脏中Trx1、硫氧还蛋白样蛋白1（TrxL1）和TrxR1的表达，以及肝癌细胞系中TrxR1的表达。此外，EP减轻了肝损伤，并增强了CPZ在ALI小鼠中的治疗效果。肝生物标志物显著改善、炎症消退、氧化应激减轻以及肝脏组织学结构恢复伴随这些观察结果。此外，肝癌细胞中硫氧还蛋白系统的激活与β-arrestin1、TrxL1和环AMP反应元件结合蛋白（CREB1）的过表达相关，反映了它们参与Trx介导的保护作用。总之，这些结果阐明了增强细胞质硫氧还蛋白系统在药物诱导ALI中的保护作用。

图形摘要

急性肝损伤（ALI）以快速肝坏死和肝功能受损为特征。特别是药物诱导的ALI与谷胱甘肽耗竭和活性氧（ROS）过度产生相关。这些改变突出了硫氧还蛋白系统（Trx/TrxR/NADPH）在维持肝脏氧化还原稳态中的贡献。此前，我们已证明硫氧还蛋白-1（Trx1）过表达可发挥抗缺血性心脏和周围血管疾病的保护作用。此外，硫氧还蛋白还原酶（TrxR1）在帕金森病中的神经保护作用也已被报道。然而，目前尚不清楚肾上腺素（EP）介导的硫氧还蛋白系统增强作用与氯丙嗪（CPZ）联合使用是否能提供足够的针对药物诱导ALI的保护作用。为验证这一假设，采用C57BL/6小鼠，长期给予低剂量EP以增强Trx1/TrxR1的表达，随后用N-乙酰-对-氨基苯酚（APAP）诱导ALI，并采用亚毒性剂量CPZ进行治疗。同时，对肝癌细胞系进行EP和/或CPZ处理，以监测相关的亚细胞和分子变化。结果显示，EP增强了肝脏中Trx1、硫氧还蛋白样蛋白1（TrxL1）和TrxR1的表达，以及肝癌细胞系中TrxR1的表达。此外，EP减轻了肝损伤，并增强了CPZ在ALI小鼠中的治疗效果。肝生物标志物显著改善、炎症消退、氧化应激减轻以及肝脏组织学结构恢复伴随这些观察结果。此外，肝癌细胞中硫氧还蛋白系统的激活与β-arrestin1、TrxL1和环AMP反应元件结合蛋白（CREB1）的过表达相关，反映了它们参与Trx介导的保护作用。总之，这些结果阐明了增强细胞质硫氧还蛋白系统在药物诱导ALI中的保护作用。

图形摘要