《BMC Ophthalmology》：Beyond motor recovery: subthalamic nucleus deep brain stimulation may improve blinking and dry eye symptoms without restoring tear film homeostasis in Parkinson’s disease
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目的：探讨丘脑底核脑深部电刺激（subthalamic nucleus deep brain stimulation，STN-DBS）对帕金森病（Parkinson’s disease，PD）患者客观及主观干眼参数的影响。
方法：本回顾性观察性研究纳入34例接
目的：探讨丘脑底核脑深部电刺激（subthalamic nucleus deep brain stimulation，STN-DBS）对帕金森病（Parkinson’s disease，PD）患者客观及主观干眼参数的影响。
方法：本回顾性观察性研究纳入34例接受STN-DBS治疗的晚期PD患者。于术前及术后第1周、第1个月、第4个月进行全面的眼科检查。结局指标包括自发瞬目频率、泪膜破裂时间（tear break-up time，TBUT）、Schirmer I试验、Oxford角膜染色评分及眼表疾病指数（Ocular Surface Disease Index，OSDI）。采用广义估计方程（generalized estimating equations，GEE）分析纵向变化。
结果：自发瞬目频率随时间显著增加，术后第4个月与基线相比差异具有统计学意义（率比1.19，95% CI 1.04–1.36；p=0.014）。OSDI评分在随访期间持续改善，术后第1周（p=0.038）、第1个月（p=0.036）及第4个月（p=0.002）评分均显著低于基线。相比之下，TBUT（p=0.552）、Schirmer I试验结果（p=0.992）及Oxford角膜染色评分（p=0.090）均未观察到显著的纵向变化。
结论：STN-DBS与PD患者自发瞬目频率增加及主观干眼症状显著改善相关，而泪膜稳定性、泪液分泌量及眼表完整性的客观指标在短期随访期间保持不变。上述发现提示，STN-DBS的眼部获益可能主要通过调节控制瞬目调节及症状感知的中枢神经机制介导，而非恢复外周泪膜稳态。STN-DBS术后仍需持续进行眼科评估及常规干眼管理。
论文解读
一、研究背景与问题
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种以进行性多巴胺能神经退行性变为特征的疾病，其病理过程不仅累及中枢神经系统，还波及包括眼在内的外周器官。除经典的震颤、运动迟缓、强直及平衡障碍等运动症状外，睡眠障碍、精神症状、认知功能下降及眼部功能障碍等非运动症状可在疾病任何阶段出现。眼部受累日益被认为是PD重要的非运动特征之一。尽管患者视力通常相对保留，但常出现视觉处理缺陷，包括阅读能力受损、色觉异常、对比敏感度下降、视幻觉及多种眼球运动功能障碍。
干眼病（dry eye disease，DED）是PD最常见的眼部表现之一。越来越多的证据表明，多巴胺能功能障碍通过多种机制导致眼表损害。多巴胺受体在视网膜、泪腺及结膜上皮均有表达，参与泪液分泌、瞬目动力学及眼表稳态的调节。因此，多巴胺能通路变性可能破坏泪膜稳定性，使PD患者易发生DED。多巴胺能活性降低与自发瞬目受损密切相关，PD患者通常表现为瞬目频率降低、眼睑闭合不全及瞬目幅度减小，这些均增加泪液蒸发并使眼表易于干燥。此外，多巴胺还参与泪腺分泌的自主神经调节，多巴胺能通路变性及基底节输出改变可能损害水液性泪液分泌和睑板腺功能，进一步破坏泪膜稳定性。瞬目受损、泪液分泌减少、睑板腺脂质成分改变及泪膜稳定性下降共同促进慢性眼表应激，导致上皮屏障功能障碍、泪液蒸发增加及持续性低度炎症。
然而，由于角膜敏感性受损，PD患者的主观干眼症状常被低估。随着PD进展，多巴胺能药物的疗效逐渐下降，常需增加剂量，但随之而来的是运动波动。丘脑底核脑深部电刺激（subthalamic nucleus deep brain stimulation，STN-DBS）已成为药物控制不佳的晚期PD患者的成熟有效治疗方法。尽管STN-DBS对PD运动及部分非运动症状的影响已被广泛研究，但其对眼表功能的影响鲜有关注。据研究人员所知，尚无研究全面评估STN-DBS对PD患者干眼参数的影响。因此，本研究旨在探讨STN-DBS对自发瞬目频率、泪膜破裂时间（tear break-up time，TBUT）评估的泪膜稳定性、Schirmer I试验测量的泪液分泌、Oxford角膜染色评分评估的角膜上皮损伤及眼表疾病指数（Ocular Surface Disease Index，OSDI）评估的患者报告症状的影响。
二、研究设计与技术方法
本研究为回顾性观察性纵向研究，纳入土耳其梅尔辛城市培训与研究医院神经外科2025年1月至10月期间接受STN-DBS并在术前及术后常规接受眼科检查的34例晚期PD患者。PD诊断依据运动障碍学会临床诊断标准，由经验丰富的神经科医生确立。手术指征包括运动波动伴致残性“开-关”期、左旋多巴诱导的异动症或药物难治性震颤且对左旋多巴仍有反应者。所有患者均接受双侧STN-DBS，采用标准化立体定向技术，基于术前磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）与立体定向影像融合进行靶点定位，术中行微电极记录及临床测试刺激以优化电极位置，术后通过CT或MRI确认电极位置。
眼科检查于术前及术后第1周、第1个月、第4个月由同一名眼科医生采用标准化方案完成，检查顺序为自发瞬目频率评估、OSDI问卷、TBUT、Oxford角膜染色及无表面麻醉的Schirmer I试验。瞬目频率以3分钟自然对话期间每分钟平均瞬目次数表示。TBUT采用荧光素染色后裂隙灯钴蓝光观察，记录最后一次完全瞬目至角膜表面出现第一个干燥斑的时间，每眼取三次测量的均值。角膜上皮损伤按Oxford分级方案（0–5级）进行双侧评估。Schirmer I试验在无表面麻醉下进行，5分钟后测量试纸湿润长度。OSDI为经验证的12项问卷，总分0–100分，分数越高表示症状越严重。排除标准包括眼部手术史、隐形眼镜佩戴史、干燥综合征、自身免疫性疾病、糖尿病、活动性眼部感染、严重睑板腺功能障碍或使用包括人工泪液在内的局部眼药。
统计分析采用广义估计方程（generalized estimating equations，GEE）处理重复测量数据及不完全随访，以患者ID为聚类变量，时间作为分类因素，基线（T0）为参考类别。连续结局（TBUT、Schirmer试验、OSDI）采用高斯分布恒等链接的GEE模型，瞬目频率采用泊松GEE模型，Oxford染色评分采用有序GEE模型。对TBUT和Schirmer试验另以双眼较低值进行敏感性分析。OSDI三个子量表（眼部症状、视觉相关功能、环境触发因素）分别进行探索性分析。视力仅在基线和第4个月两个时间点评估，采用Wilcoxon符号秩检验比较。
三、研究结果
基线特征：共纳入34例患者（68眼），平均年龄60.6±7.8岁，中位年龄62.5岁（IQR，54.3–65.8；范围44–72岁），其中男性22例（64.7%），女性12例（35.3%）。术后第1周、第1个月、第4个月分别有23例（67.6%）、15例（44.1%）、16例（47.1%）患者完成眼科评估。STN-DBS术后抗帕金森药物逐渐减量，左旋多巴等效日剂量（levodopa-equivalent daily dose，LEDD）平均减少约40%。
视力：中位logMAR视力在T0为0.097（IQR，0.097–0.126），T3为0.097（IQR，0.097–0.155），两个时间点间无显著差异（p=0.655）。
瞬目：瞬目频率随时间显著变化（Wald χ2=14.46，p=0.002）。与基线相比，术后第4个月瞬目频率显著升高（率比1.19，95% CI 1.04–1.36；p=0.014），而第1周和第1个月无显著差异。
泪膜破裂时间：随访期间TBUT无显著总体变化（Wald χ2=2.10，p=0.552），各术后时间点与基线均无显著差异。采用双眼较低值的敏感性分析同样未显示显著时间效应（Wald χ2=1.21，p=0.752）。
Schirmer试验：Schirmer I试验结果随时间无显著变化（Wald χ2=0.10，p=0.992）。敏感性分析亦无显著时间效应（Wald χ2=0.47，p=0.925）。
Oxford角膜染色评分：随访期间Oxford角膜染色评分无显著总体变化（Wald χ2=6.49，p=0.090）。
眼表疾病指数：OSDI评分显示显著纵向改善（Wald χ2=11.87，p=0.008）。与基线相比，术后第1周（β=-8.26，95% CI -16.08至-0.45；p=0.038）、第1个月（β=-10.05，95% CI -19.43至-0.68；p=0.036）及第4个月（β=-12.45，95% CI -20.22至-4.69；p=0.002）的估计平均OSDI评分均显著降低。探索性子量表分析显示视觉相关功能随时间改善（总体p=0.028），术后第1个月和第4个月评分低于基线（均p=0.006）；眼部症状无显著总体变化（p=0.403）；环境触发因素显示总体时间效应（p=0.049），但各时间点与基线的比较均未达显著。
四、讨论与结论
本研究表明STN-DBS对PD患者眼表功能产生差异性影响。尽管术后自发瞬目频率显著增加且主观干眼症状持续改善，但泪膜稳定性、水液性泪液分泌及角膜荧光素染色均无显著变化。这些发现提示STN-DBS对眼表症状的有益效应主要通过中枢神经机制介导，而非通过恢复泪腺功能或泪膜稳态。
瞬目频率增加具有生物学合理性。STN-DBS并非简单替代多巴胺，而是调节皮质-基底节-丘脑-皮质网络内的病理性振荡活动，减少β频段过度同步化，恢复更生理性的神经元放电模式。此外，PD中多巴胺耗竭增加了黑质网状部至上丘的抑制性输出，上丘是自发瞬目启动的关键结构。STN-DBS通过减少这种病理性抑制驱动，可能使上丘去抑制，促进脑干瞬目生成回路的更生理性激活。这一机制与既往报道的多巴胺能治疗或STN-DBS后瞬目频率增加伴随运动功能改善的研究一致。
瞬目频率增加而客观眼表参数不变看似矛盾，但泪膜稳态由泪液分泌、睑板腺功能、瞬目质量、角膜神经支配、眼表炎症及自主神经调节等多因素复杂交互维持，而非仅由瞬目频率决定。首先，STN-DBS虽能有效恢复中枢运动控制，但不太可能逆转PD相关的外周自主神经功能障碍。泪液分泌主要依赖泪腺功能单位的完整性，累及自主神经通路的神经退行性变可能在基底节回路成功神经调控后仍持续存在，从而限制水液性泪液分泌和泪膜稳定性的恢复。其次，自发瞬目频率并不一定反映瞬目有效性，泪液有效再分布依赖于完全的眼睑闭合、正常的瞬目幅度及适当的瞬目动力学，PD患者即使瞬目频率增加仍常表现不完全或低幅度瞬目。此外，角膜上皮完整性反映慢性眼表应激的累积效应，而非瞬目行为变化的即时反应。PD中的角膜上皮损害日益被认为是神经退行性变的结果而非单纯泪液缺乏，共聚焦显微镜研究显示PD患者角膜神经纤维密度、分支密度及神经纤维长度进行性减少，支持广泛性角膜小纤维神经病变的存在，此类结构异常在STN-DBS后不太可能快速恢复。
最具临床相关性的发现是OSDI评分的显著进行性降低。主观症状改善而客观眼表参数不变凸显了干眼病体征与症状间众所周知的分离现象。PD患者因角膜小纤维神经病变导致角膜敏感性降低，其对眼部不适的感知受眼表状态、中枢感觉处理、情感状态、注意力、疲劳及整体生活质量等多因素影响。瞬目调节改善可能减少短暂性视物模糊并促进泪膜再分布，即使TBUT或Schirmer试验无可测量变化也能增强视觉舒适度。此外，STN-DBS可改善PD多种非运动症状，包括疲劳、情绪、动机及健康相关生活质量，这些广泛的神经效应可能独立于客观眼表变化而改变患者对眼部不适的感知。丘脑底核整合于参与感觉整合、显著性归因及症状感知的联合和边缘回路中，对这些网络的神经调控可能影响眼部不适的中枢处理。
研究结论认为，STN-DBS的眼部获益可能主要源于恢复瞬目的中枢神经控制及调节症状感知，而非直接改善泪液分泌或眼表完整性。这一区分具有重要临床意义：成功的神经调控不应被期望消除常规干眼治疗的需求。患者可能在客观眼表异常持续存在的情况下获得症状缓解，因此术后应继续接受定期眼科评估并在必要时给予适当的眼表治疗。
本研究存在若干局限性：回顾性设计及相对较小的样本量可能限制统计效力；术后多巴胺能药物约40%的减量可能部分解释瞬目频率增加和OSDI改善，观察到的变化应视为术后治疗期间的整体效应而非STN-DBS的孤立效应；不完全随访可能引入选择偏倚，尽管GEE允许纳入所有可用纵向观察；瞬目质量、不完全瞬目、睑板腺成像、泪液渗透压、炎症生物标志物、角膜敏感性及体内共聚焦显微镜等均未评估。尽管如此，本研究据研究人员所知是首个全面评估STN-DBS对PD患者客观及主观眼表参数纵向影响的研究，扩展了对中枢基底节回路与眼表生理之间相互作用的理解，提示STN-DBS优先改善瞬目调节和症状感知，而对泪膜稳态的短期影响有限。未来纳入客观瞬目动力学、自主神经功能检测、角膜神经成像及先进泪膜生物标志物的前瞻性研究，将有助于阐明STN-DBS影响眼表健康的机制，并确定更长的随访或优化的刺激参数是否能产生眼表完整性的结构性改善。
