克拉屈滨片在老年（≥50岁）复发型多发性硬化症患者中的真实世界安全性与有效性：来自“Aging”研究——一项多中心、单臂、IV期观察性研究的结果

《Neurology and Therapy》：Real-World Safety and Effectiveness of Cladribine Tablets in Older (≥?50 Years) Patients with Relapsing Multiple Sclerosis: Results from the “Aging” Study—A Multicenter, Single-Arm, Phase 4 Observational Study

　　

摘要专业翻译 引言： 老年复发型多发性硬化症患者（PwRMS）在临床试验中往往代表性不足，限制了关于疾病修饰疗法（DMTs）安全性和有效性的证据。本研究旨在表征克拉屈滨片（CladT）在年龄≥50岁的PwRMS中为期24个月的短期疗程治疗的安全性和有效性。 方法： “Aging”是一项为期24个月的观察性、单臂、真实世界、IV期研究，在美国14个中心开展。纳入年龄≥50岁、于2022年1月31日或之前启动CladT（2年内累积剂量3.5 mg/kg）的PwRMS。主要终点为CladT启动后24个月的年化复发率（ARR）。同时评估了额外的临床、影像学、残疾和安全性终点。按年龄进行了事后亚组分析。 结果： 在纳入的115例PwRMS中，84例（73.0%）年龄<65岁，31例（27.0%）年龄≥65岁。24个月时，总体及两个亚组的平均ARR均较低——总体：0.07（95%置信区间[CI] 0.03–0.12），<65岁组：0.10（95% CI 0.03–0.16），≥65岁组：0.02（95% CI ?0.02至0.05）。各年龄组的安全性特征具有可比性：≥1例不良事件（AE）发生于80/115例（69.6%）PwRMS（<65岁组：60/84，71.4%；≥65岁组：20/31，64.5%），严重不良事件（SAEs）发生于8/115例（7.0%）（<65岁组：6/84，7.1%；≥65岁组：2/31，6.5%）。淋巴细胞减少（51/115，44.3%）、COVID-19（15/115，13.0%）和尿路感染（7/115，6.1%）是最常见的不良事件，且主要为轻至中度；年龄≥65岁的PwRMS发生率低于<65岁者。中位淋巴细胞计数保持稳定；大多数淋巴细胞减少事件为1–2级；未发生4级淋巴细胞减少。与不良事件相关的治疗停药率较低，且各年龄组相似。未出现意外安全性问题、恶性肿瘤、机会性感染或死亡。 结论： 在老年PwRMS中，CladT在2年内被发现有效且具有良好的安全性特征，包括年龄≥65岁的PwRMS。这些发现支持CladT在老年PwRMS中的治疗价值。

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一、研究背景与意义

多发性硬化症（MS）是一种免疫介导的慢性中枢神经系统（CNS）炎症性疾病，以脱髓鞘和神经轴突损伤为特征，可导致神经功能障碍。全球约280万人罹患MS，美国患病率最高的年龄段为55–64岁，其次为65–74岁。2011年至2021年间，美国老年MS患病率上升了15.4%，凸显了这一脆弱人群中日益增长的疾病负担。

老年复发型MS患者（PwRMS）面临独特的治疗挑战：免疫衰老（immunosenescence）导致适应性免疫和固有免疫的激活发生改变，影响感染风险、疫苗应答和治疗效果；同时，高合并症率和多重用药（polypharmacy）进一步复杂化治疗决策，可加重疲劳和认知障碍。然而，老年PwRMS，尤其是≥65岁者，在关键临床试验中代表性严重不足，导致疾病修饰疗法（DMTs）在该人群中的安全性和有效性证据存在关键缺口。一项针对多种DMTs随机试验的荟萃分析显示，治疗疗效可能在大约53岁之后下降，进一步凸显了年龄特异性证据的迫切需求。

克拉屈滨片（CladT）是一种获批用于高度活动性复发型MS成人患者的免疫重建疗法（immune-reconstitution therapy），累积剂量为3.5 mg/kg、分2年给药。尽管已有研究表明CladT可降低复发率、延缓残疾进展并改善MRI疾病活动指标，但其临床试验中纳入>50岁患者数量有限，且未专门表征≥65岁患者的结果。已有观察性研究提示CladT在>50岁PwRMS中维持良好的获益–风险特征，但老年人群数据仍然匮乏。

“Aging”研究正是为填补这一证据缺口而设计，旨在评估美国≥50岁PwRMS中CladT为期24个月的真实世界安全性和有效性，并通过对<65岁与≥65岁亚组的事后分析提供年龄分层证据。

二、研究设计与关键技术方法

“Aging”研究是一项在美国14个中心开展的为期24个月、观察性、单臂、多中心、IV期真实世界研究（2022–2024年）。研究采用回顾性与前瞻性相结合的整合数据收集方式：通过病历审查收集CladT首次给药（索引日期）前12个月及索引日期至知情同意获取期间的数据；入组后前瞻性随访24个月，随访时间点通常为启动后6、12和24个月。若第2年给药因淋巴细胞减少等原因延迟最多6个月，随访延长至第2年治疗开始后12个月，总随访时间约36–42个月。数据收集截止至预设的2025年1月22日。

研究纳入年龄≥50岁、符合复发型MS（RRMS或活动性继发进展型MS）诊断、按美国产品信息（USPI）以2年累积剂量3.5 mg/kg处方CladT的PwRMS。主要排除标准包括非活动性SPMS、原发进展型MS、既往接受非口服克拉屈滨治疗、活动性恶性肿瘤或相关病史、严重感染史、中重度肾功能损害（肌酐清除率<60 mL/min）、肝功能损害（Child–Pugh评分>6）等。

主要终点为CladT启动后24个月的ARR。次要终点包括6和12个月ARR、各时间点无复发患者比例、无MRI活动（T1钆增强[Gd+]病灶和/或新发或增大T2病灶）患者比例，以及安全性结局（不良事件[AE]、严重AE[SAE]、导致停药的AE、恶性肿瘤、机会性感染或死亡）。探索性终点包括改良扩展残疾状态量表（mEDSS）、定时25英尺步行（T25FW）、患者自评疾病步骤（PDDS）和淋巴细胞计数。事后分析按年龄（<65岁与≥65岁）分层进行。统计分析均为描述性和探索性，未进行正式假设检验；ARR采用Poisson回归模型进行校正估计。

三、研究结果

患者人群与基线特征

共筛选119例PwRMS，4例筛选失败，115例纳入全分析集（FAS）。其中84例（73.0%）年龄<65岁（50–64岁），31例（27.0%）年龄≥65岁。98例（85.2%）完成研究。总体平均年龄60.8±5.99岁（范围52–77）；<65岁组平均57.8±3.47岁，≥65岁组平均68.9±3.23岁。女性占75.7%，白种人占80.9%。基线中位淋巴细胞绝对计数（ALC）在两组间相似（<65岁组：1.23×10⁹ cells/L；≥65岁组：1.16×10⁹ cells/L）。96.5%的患者报告至少一种合并症，最常见为抑郁和高血压（各35.7%）。既往DMT暴露普遍（95.7%），最常见为奥瑞珠单抗（16.5%）、特立氟胺（14.8%）和干扰素（13.0%）。

ARR（年化复发率）

24个月内有110/115例（95.7%）PwRMS可获得复发数据。总体平均未校正ARR为0.07±0.26（95% CI 0.03–0.12）；<65岁组为0.10±0.30（95% CI 0.03–0.16）；≥65岁组为0.02±0.09（95% CI ?0.02至0.05）。在6、12和24个月各时间点，≥65岁亚组的ARR均持续低于<65岁亚组。Poisson模型校正ARR同样显示≥65岁组（0.016，95% CI 0.002–0.117）数值上低于<65岁组（0.093，95% CI 0.056–0.154）。24个月时总体90.0%的患者无复发（<65岁组87.5%，≥65岁组96.7%）。仅3例PwRMS在任何时间点经历≥2次复发。

MRI活动

在有可用MRI数据的PwRMS中，24个月时95.7%（67/70）无增大T2病灶，100%（70/70）无新发T2病灶，所有接受钆增强T1扫描者（33/33）均无T1 Gd+病灶。亚组分析显示各年龄组MRI活动同样低：<65岁组94.3%（50/53）无增大T2病灶，≥65岁组100%（17/17）；两组均无新发T2病灶，所有有钆增强扫描者均无T1 Gd+病灶。但MRI数据缺失率较高，解读需谨慎。

残疾状态（mEDSS评分）

在可获得mEDSS数据的PwRMS中，残疾状态在24个月随访期间总体保持稳定。总体中位mEDSS评分基线为3.00（n=59），6个月为3.00（n=56），12个月为3.25（n=64），24个月为3.50（n=76）。各时间点大多数患者维持mEDSS<5，提示轻至中度残疾。自基线的平均变化在6、12、24个月分别为0.10、0.09和0.01，中位变化均为0.00，表明残疾状态稳定。

总体安全性特征

至少1例AE发生于80/115例（69.6%）：<65岁组60/84（71.4%），≥65岁组20/31（64.5%）。最常见的AE为淋巴细胞减少（51/115，44.3%）、COVID-19（15/115，13.0%）和尿路感染（UTIs；7/115，6.1%）。≥65岁组淋巴细胞减少（38.7% vs 46.4%）、COVID-19（9.7% vs 14.3%）和UTIs（3.2% vs 7.1%）的发生率均低于<65岁组。严重AE发生于14/115例（12.2%），两组相似（13.1% vs 9.7%）。SAE发生于8/115例（7.0%），两组相当（7.1% vs 6.5%）。导致CladT停药的AE发生于9/115例（7.8%），两组相似（8.3% vs 6.5%）；淋巴细胞减少是最常见的停药原因（n=7）。研究期间未报告恶性肿瘤、机会性感染（包括进行性多灶性白质脑病）或死亡。

淋巴细胞动态变化

中位ALC在治疗启动后适度下降并保持相对稳定：总体基线为1.21×10⁹ cells/L，6个月降至0.77×10⁹ cells/L，12个月为0.78×10⁹ cells/L，24个月为0.79×10⁹ cells/L。<65岁组与≥65岁组呈现相似模式。24个月时，大多数淋巴细胞减少为1–2级（总体47.0%；<65岁组45.2%；≥65岁组51.6%）；3级淋巴细胞减少罕见（总体6.1%；<65岁组7.1%；≥65岁组3.2%）；未报告4级事件。

四、讨论与结论总结

讨论部分指出，本研究提供了CladT在老年PwRMS中真实世界安全性和有效性的重要证据。约70%患者经历至少1例AE，但SAE和严重AE发生率低（分别为7.0%和12.2%），大多数AE与CladT既有安全性特征一致，未出现新的或意外的安全性信号。值得注意的是，≥65岁患者在淋巴细胞减少、COVID-19和UTI方面的发生率反而低于<65岁患者，SAE率相当，提示在经适当选择的老年PwRMS中，高龄本身并不必然预示更差的耐受性。与B细胞耗竭疗法（如奥瑞珠单抗）导致的持续深度B细胞耗竭不同，CladT相关的淋巴细胞减少在多数患者中为一过性和自限性，主要为1–2级，24个月内稳定，无4级事件，且未伴随严重或机会性感染增加，提示在感染易感性为关键关注的老年人群中具有更可控的免疫学风险特征。

有效性方面，各年龄组ARR均保持低水平，≥65岁组在各时间点数值上ARR更低、无复发比例更高。但研究人员指出，复发频率随年龄增长和病程延长而自然下降，反映MS向炎症性较低的疾病过程转变，因此≥65岁组较低的ARR可能部分归因于潜在疾病生物学和患者特征，不能仅归因于CladT。MRI结果虽受数据可用性和异质性限制，但与临床发现一致，在有可评估影像的患者中疾病活动持续受抑。残疾指标（mEDSS）总体保持稳定，但解读需谨慎，因mEDSS源自临床就诊记录，可能反映不同患者的评估而非同一患者的真实纵向变化。

研究人员强调，与既往欧洲和拉丁美洲的观察性数据一致，本研究提供了美国多中心视角，并系统描述了≥65岁亚组的结果，填补了该人群数据稀缺的空白。临床角度上，CladT可考虑用于经适当选择的老年PwRMS（包括≥65岁者），尤其当需要以短期疗程实现有效疾病控制、且长期安全性和治疗便利性为关键优先事项时。个体化的获益–风险评估仍至关重要，需综合考虑合并症、既往治疗、感染风险和患者偏好。

结论： “Aging”研究通过提供CladT在老年PwRMS（包括≥65岁亚组）中24个月的真实世界安全性和有效性数据，填补了重要证据缺口。研究期间，CladT与低ARR、高比例无复发、有影像学数据者中极低的MRI活动以及稳定的残疾状态相关。<65岁与≥65岁PwRMS的安全性特征相当，老年亚组中未出现AE、SAE、感染或高级别淋巴细胞减少的增加，且未观察到恶性肿瘤、机会性感染或死亡。这些发现提示CladT在老年PwRMS中维持良好的获益–风险特征，支持其在该人群中的治疗价值。然而，鉴于观察性、单臂设计和相对较小的样本量，研究结果应谨慎解读。总体而言，研究结果支持CladT在老年PwRMS中的治疗价值，无论治疗启动时年龄如何，并可能有助于在遵循处方信息和适当安全性监测的前提下为治疗决策提供参考。