伴有高唤醒症状的重度抑郁障碍患者在美国真实世界临床环境中接受布瑞哌唑作为抗抑郁药增效治疗的临床结局研究

《Neurology and Therapy》：Clinical Outcomes Among Patients with Major Depressive Disorder with Hyperarousal Symptoms Taking Brexpiprazole as Augmentation to Antidepressant Treatment in a United States Real-World Setting

　　

摘要专业翻译 摘要 引言：高唤醒症状（如注意力难以集中、失眠、易激惹和过度警觉）日益被认为是重度抑郁障碍（MDD）的重要特征。布瑞哌唑（brexpiprazole）是一种非典型抗精神病药，在美国获批用于成人MDD抗抑郁治疗的增效治疗。本分析的目的是在真实世界队列中评估布瑞哌唑对伴有高唤醒症状的MDD患者抑郁症状的影响。 方法：本研究是对一项回顾性、观察性队列研究中伴有高唤醒症状的患者亚组进行的分析，该队列研究纳入2015年至2023年间启动布瑞哌唑作为抗抑郁药增效治疗的成人MDD患者。研究使用了来自美国社区医疗机构的电子病历和保险索赔的去标识化关联数据。采用自然语言处理（NLP）方法从非结构化临床记录中识别具有高唤醒症状（注意力难以集中、失眠、易激惹和/或过度警觉）的患者。排除具有躁狂/夸大症状（可能反映未确诊的双相障碍）的患者。主要结局是9项患者健康问卷（PHQ-9）评分的变化。 结果：在总队列（N = 1073）中，1069例患者具有足够的数据来评估高唤醒症状，其中575/1069例患者（53.8%）符合存在高唤醒症状（无躁狂/夸大）的标准，最常见的是易激惹和/或失眠。基线时平均年龄为48.8岁，77.4%的患者为女性，基线时平均（SD）PHQ-9评分为11.7（5.9）。从基线至第12个月，PHQ-9评分的平均改善为–2.7（95% CI –3.2至–2.2；p < 0.001）。 结论：在这一大型真实世界队列中，接受布瑞哌唑增效治疗的伴有高唤醒症状的MDD患者，其抑郁症状在12个月内得到改善。

论文解读

一、研究背景与目的

高唤醒症状（hyperarousal symptoms），包括注意力难以集中（trouble concentrating）、失眠（insomnia）、易激惹（irritability）和过度警觉（hypervigilance），日益被认为是重度抑郁障碍（MDD）中具有临床相关性的重要特征。在美国国家精神卫生研究所研究领域标准（RDoC）框架下，这些症状归属于“唤醒与调节系统”领域，反映了一种干扰睡眠-觉醒调节、注意过程和情绪控制的高激活失调状态。

既往调查数据显示，这些高唤醒症状在MDD患者中相当普遍：一项调查显示高达80%的MDD患者报告存在注意力难以集中的问题；约四分之三的MDD患者经历失眠，且睡眠紊乱对生活质量有重大影响，并与自杀风险增加相关；MDD患者中易激惹的终生患病率估计为61%，且易激惹与抑郁严重程度增加、生活质量较差和功能较差相关。尽管过度警觉在MDD中的研究较少，但在决策过程中过度警觉在MDD个体中可能比无抑郁者更为常见。

在不同精神疾病中，去甲肾上腺素（norepinephrine）信号过度活跃已被认为与注意力困难、失眠、易激惹和过度警觉等症状有关。布瑞哌唑（brexpiprazole）是一种非典型抗精神病药，在5-羟色胺5-HT_1A和多巴胺D₂受体上表现出部分激动活性，在5-HT_2A受体和去甲肾上腺素α_1B和α_2C受体上表现出拮抗活性，均具有亚纳摩尔亲和力。该药在美国获批用于成人MDD抗抑郁治疗的增效治疗。四项双盲、安慰剂对照的3期临床试验已证明布瑞哌唑作为抗抑郁药增效治疗可改善对抗抑郁药反应不足的MDD患者的抑郁症状。

真实世界数据在真实世界环境和患者群体中对于确认临床试验项目的结果具有重要作用。既往一项回顾性观察队列研究显示，在MDD成人患者中，布瑞哌唑增效治疗与12个月内抑郁症状严重程度的改善相关。本分析的目的是在同一回顾性观察队列中，评估布瑞哌唑对伴有高唤醒症状（注意力难以集中、失眠、易激惹或过度警觉）这一临床相关MDD患者群体的抑郁和焦虑症状的影响。

二、研究设计与方法

本研究是对一项回顾性、观察性队列研究中伴有高唤醒症状的患者亚组进行的分析。该研究使用OM1 PremiOM? MDD数据集，包含来自美国50个州2500多个社区医疗机构的9000多名专科医生的数据，以及超过350万例广泛代表美国总体人群的患者数据。该数据集结合了电子病历（EMR）、保险索赔数据和其他OM1真实世界数据云中的数据，通过专有患者索引进行跨数据源关联并保持数据去标识化。

研究纳入2015年7月10日至2023年1月31日期间启动布瑞哌唑作为抗抑郁药增效治疗的成人MDD患者。患者需在索引日期前12个月内有至少两次间隔至少30天的MDD诊断代码，在布瑞哌唑启动前使用抗抑郁药≥60天且中断不超过60天，抗抑郁药与布瑞哌唑处方至少重叠30天，且布瑞哌唑处方≥30天。排除诊断为精神分裂症、分裂情感性障碍、分裂样精神障碍或其他非特异性精神病性障碍的患者，以及索引日期前12个月内有双相障碍或物质滥用障碍诊断的患者。

高唤醒症状通过自然语言处理（NLP）模型从基线期（索引日期前12个月）的非结构化临床记录中识别，使用的术语基于《精神障碍诊断与统计手册》第5版（DSM-5）和国际疾病分类（ICD）诊断代码选择。注意力难以集中、失眠、易激惹和过度警觉被识别为高唤醒症状。每个症状术语被分类为肯定（存在症状证据）或否定（不存在症状证据）。模型精度通过训练有素的临床专家进行人工摘录评估，需达到预定的评分者间信度阈值（≥85%）。具有任何四种高唤醒症状之一的患者被纳入分析；具有躁狂/夸大症状（可能反映未确诊双相障碍）的患者被排除以降低异质性。

主要结局指标为9项患者健康问卷（PHQ-9）评分的变化。除临床常规记录中记录的“观察到的”PHQ-9评分外，还使用OM1 ePHQ-9机器学习模型计算“估计的”PHQ-9评分，该模型已在MDD患者中得到验证。本文主要呈现“合并的”PHQ-9评分（同时包含观察值和估计值）。次要结局为7项广泛性焦虑障碍量表（GAD-7）和临床总体印象-改善（CGI-I）量表。基线评分定义为索引日期前3个月至后7天内最近的评分，第12个月（随访结束）评分定义为最接近12个月时间点之前的评分。采用配对t检验比较基线和随访结束时的PHQ-9和GAD-7评分，采用McNemar检验评估PHQ-9应答、PHQ-9缓解和CGI-I应答的患者比例。

三、研究结果

患者特征：在总队列（N = 1073）中，1069例患者具有足够数据评估高唤醒症状。基线期内，注意力难以集中见于111/1069例患者（10.4%），失眠见于692/1069例患者（64.7%），易激惹见于720/1069例患者（67.4%），过度警觉见于62/1069例患者（5.8%）。326例患者（30.5%）存在躁狂/夸大症状而被排除，最终575例患者（53.8%）符合存在至少一种高唤醒症状且无躁狂/夸大的标准。患者平均年龄为48.8岁，77.4%为女性。基线期最常见的 psychiatric 共病为焦虑（59.8%），注意力缺陷多动障碍见于18.6%的患者。超过20%的患者有高血压、血脂异常或肥胖的既往病史。基线期最常用的抗抑郁药为SNRI（46.6%）和SSRI（42.4%），42.3%的患者使用过其他抗精神病药，49.6%使用苯二氮?类药物，70.6%接受个体心理治疗。研究期间，布瑞哌唑停药或随访结束的平均时间为197天，第12个月时停药比例为71.8%。

抑郁症状（PHQ-9）：基线时合并PHQ-9平均（SD）评分为11.7（5.9）。从基线至随访结束，合并PHQ-9评分的平均变化为–2.7（95% CI –3.2至–2.2；t = –10.60；p < 0.001）。第12个月时，33.4%的患者达到PHQ-9应答（较基线降低≥50%），28.0%的患者达到PHQ-9缓解（评分<5），与基线相比的比值比为4.2（95% CI：2.8至6.4；Χ² = 52.8；p < 0.001）。

焦虑症状（GAD-7）：基线时观察到的GAD-7平均（SD）评分为10.1（5.8）（n = 125）。从基线至随访结束，观察到的GAD-7评分的平均变化为–2.9（95% CI –3.9至–1.9；t = –5.84；p < 0.001）。

总体临床改善（CGI-I）：合并CGI-I应答率在基线时为26.7%（反映布瑞哌唑启动前药物治疗期间的改善），随访结束时为35.9%（反映布瑞哌唑增效治疗期间的改善）。随访结束时与基线相比合并CGI-I应答的比值比为2.5（95% CI 1.7–3.5；Χ² = 26.3；p < 0.001）。

四、讨论与结论

讨论总结：本研究评估了美国社区医疗机构中接受布瑞哌唑治疗的MDD患者。在可评估高唤醒症状分类的患者样本中，最常见的两种高唤醒症状为易激惹和失眠，各见于超过60%的患者。在575例伴有高唤醒症状的分析患者中，PHQ-9、GAD-7和CGI-I评分在12个月的布瑞哌唑治疗期间均得到改善。平均PHQ-9评分从基线时的中度抑郁改善至随访时的轻度抑郁。PHQ-9评分2.7分的降低超过了PHQ-9估计的最小临床重要差异（1.7分），表明该变化对患者具有临床意义。这些改善是在平均6个月的布瑞哌唑治疗期间实现的。值得注意的是，高唤醒症状与共病焦虑诊断之间存在高度重叠（59.8%的患者），这与高唤醒和焦虑症状之间的重叠一致。既往临床试验数据提示布瑞哌唑增效治疗可能改善某些高唤醒症状，包括睡眠紊乱、易激惹和注意力集中困难。鉴于去甲肾上腺素信号过度活跃在高唤醒症状中的作用，可以假设布瑞哌唑在伴有高唤醒症状患者中的潜在疗效与其对去甲肾上腺素系统的作用有关，但需进一步研究以建立因果联系。本研究应被视为假设生成性研究，无法确定布瑞哌唑与观察到的改善之间的因果关系。研究的主要局限性包括缺乏对照组、回顾性真实世界研究的固有局限（如药物记录仅反映处方或配药情况、可能缺失不同医疗机构的互动记录、症状未记录可能导致患者被错误分类等），以及排除具有躁狂症状的患者。

结论翻译：来自大型真实世界数据集的结果显示，在接受布瑞哌唑增效治疗的伴有高唤醒症状的MDD这一临床相关患者队列中，抑郁症状在长达12个月内得到改善。需要进一步研究来评估因果关系。