《Neurology and Therapy》：Long-Term Real-World Outcomes Among Patients with Major Depressive Disorder with Anxiety-Related Diagnosis Taking Brexpiprazole as Augmentation with Antidepressant Treatment
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引言 重性抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）患者常存在共病焦虑诊断，并与较差的治疗反应相关。尽管辅助治疗在随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）中显示对共病焦虑患者有效，但支持
引言 重性抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）患者常存在共病焦虑诊断，并与较差的治疗反应相关。尽管辅助治疗在随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）中显示对共病焦虑患者有效，但支持其在真实世界环境中有效性的证据仍有限。本研究描述接受辅助布雷哌唑（brexpiprazole）治疗、伴或不伴焦虑相关诊断证据的MDD患者的真实世界临床结局。方法 本分析考虑来自链接电子病历（electronic medical records, EMR）和索赔数据（claims data）的回顾性研究中的MDD伴或不伴共病焦虑患者亚组。使用辅助布雷哌唑的MDD患者若在布雷哌唑启动前后具有≥12个月连续数据则纳入。焦虑状态由临床记录或索赔诊断确定。临床结局包括抑郁症状严重程度[9项患者健康问卷（9-item Patient Health Questionnaire, PHQ-9）]、焦虑症状严重程度[7项广泛性焦虑障碍量表（7-item Generalized Anxiety Disorder scale, GAD-7）]和临床医生评定的改善[临床总体印象-改善量表（Clinical Global Impression-Improvement, CGI-I）]。分别分析伴和不伴焦虑相关诊断患者从基线至随访的变化。临床改善进一步采用缓解（PHQ-9评分<5）和应答（CGI-I评分≤2）的标准阈值评估。结果 在1073例MDD患者中，653例有焦虑相关诊断，420例无。有焦虑相关诊断患者的PHQ-9评分平均变化为?2.6（95% CI：?3.1至?2.2；p < 0.001）；无焦虑相关诊断证据者平均变化为?3.0（95% CI：?3.6至?2.4；p < 0.001）。对于有焦虑相关诊断证据的患者，GAD-7评分随布雷哌唑改善（平均变化：?2.7；95% CI：?3.7至?1.7；p < 0.001）。有和无焦虑相关诊断证据患者中分别有17.2%和21.4%达到PHQ-9缓解，CGI-I应答分别见于18.1%和16.2%患者。结论 这项真实世界研究提供了伴和不伴焦虑相关诊断的成人MDD患者启动辅助布雷哌唑后临床结局的证据。观察到的改善支持在反映常规临床实践的患者人群中评估辅助治疗的价值。
研究背景：重性抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）是常见精神疾病，约20%美国成人曾被诊断抑郁，且常合并焦虑障碍；焦虑共病影响30%–40%的MDD患者，并与症状更重、功能损害更大及治疗结局更差相关。尽管推荐对MDD包括焦虑相关诊断证据者使用辅助治疗，但许多患者对初始或后续抗抑郁药治疗反应不足，约12%–20%抑郁患者存在治疗反应不足，31%接受药物治疗的MDD患者反应不充分。布雷哌唑（brexpiprazole）为2015年7月获批的辅助治疗药物，临床试验及事后分析显示其可改善抑郁症状和功能，但伴焦虑相关诊断MDD患者的长期真实世界结局证据仍有限。本研究旨在评估美国真实世界数据中，伴或不伴焦虑相关诊断证据的MDD患者接受辅助布雷哌唑后的临床结局，以补充这一证据缺口。
研究设计与意义：研究人员开展了一项回顾性观察性队列研究的二次分析，数据来自OM1 PremiOM? MDD数据集，链接美国精神卫生专科电子病历（electronic medical records, EMR）与医疗和药房索赔数据（claims data）。纳入2015年7月10日至2023年1月31日启动布雷哌唑的成人MDD患者，数据覆盖2014年7月10日至2024年1月31日，包含12个月基线期和12个月随访期。研究比较伴或不伴焦虑相关诊断证据患者的临床结局，结论显示两组抑郁症状均有统计学显著改善，GAD-7评分亦改善，PHQ-9缓解和CGI-I应答可观察到；这些真实世界改善与既往临床试验方向一致，支持在反映常规临床实践的人群中评估辅助布雷哌唑的价值。
关键技术方法：采用回顾性观察性队列设计，样本来源于OM1 PremiOM? MDD数据集，链接EMR与医疗、药房索赔数据。要求患者≥30天连续使用布雷哌唑、基线期至少两次间隔≥30天MDD诊断、年龄≥18岁、基线及随访有链接EMR和索赔数据；排除基线期精神病性障碍、双相障碍和物质使用障碍。焦虑相关诊断定义为基线至少两次就诊间隔≥30天记录至少一个焦虑相关诊断。结局为PHQ-9、GAD-7和CGI-I；缺失PHQ-9或CGI-I时使用经验证机器学习模型估计ePHQ-9和eCGI-I，观察值优先形成合并数据；GAD-7无估计模型。采用描述性分析、配对t检验和McNemar检验。
研究结果：
患者（Patients）：在3085例接受布雷哌唑辅助治疗的MDD患者中，1073例在基线和随访期至少有一次PHQ-9评分并纳入分析；653例（60.9%）有焦虑相关诊断，420例（39.1%）无。布雷哌唑中位观察治疗期为160天。焦虑相关诊断组平均年龄46.6岁[标准差（standard deviation, SD）=15.7]，无焦虑相关诊断组为52.0岁（SD=14.8）；女性比例相近。除焦虑外，两组常见共病精神诊断包括注意缺陷/多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD）和创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder, PTSD）；非精神共病包括高血压、血脂异常、肥胖、2型糖尿病和甲状腺疾病。焦虑相关诊断组更多使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs）（47.8% vs. 39.5%）、苯二氮?类（52.1% vs. 48.1%）和心理治疗（74.0% vs. 70.2%），Charlson共病指数（Charlson Comorbidity Index）所测共病谱相似。
抑郁（PHQ-9）：基于PHQ-9分析样本，从基线至随访，伴焦虑相关诊断组PHQ-9平均变化为?2.6（95% CI：?3.1至?2.2；t=?10.83，p < 0.001），无焦虑相关诊断组为?3.0（95% CI：?3.6至?2.4；t=?10.25，p < 0.001），两组均显著改善；焦虑相关诊断组随访时总体PHQ-9评分更高。PHQ-9症状恶化罕见；无焦虑相关诊断组PHQ-9缓解改善与恶化比值比为5.6（95% CI：3.3–9.6），焦虑相关诊断组为4.0（95% CI：2.6–6.1）。无焦虑相关诊断组21.4%（90/420）改善、3.8%（16/420）恶化；焦虑相关诊断组17.2%（112/653）改善、4.3%（28/653）恶化。
焦虑（GAD-7）：基于GAD-7数据，两组随访期GAD-7评分均改善；焦虑相关诊断组12个月随访时总体GAD-7评分高于无焦虑相关诊断组。摘要报告有焦虑相关诊断证据者GAD-7平均变化为?2.7（95% CI：?3.7至?1.7；p < 0.001）。GAD-7无估计模型，故相关分析基于观察值。
总体临床改善（CGI-I）：基于CGI-I数据，与PHQ-9类似，CGI-I应答恶化罕见；与PHQ-9不同的是，焦虑相关诊断组与无焦虑相关诊断组改善与恶化比值比相似，分别为2.4（95% CI：1.6–3.7）和3.0（95% CI：2.2–4.2）。无焦虑相关诊断组16.2%（75/464）改善、6.7%（31/464）恶化；焦虑相关诊断组18.1%（142/786）改善、6.0%（47/786）恶化。
讨论：研究人员利用大型、疾病特异性真实世界数据评估伴或不伴焦虑相关诊断MDD患者的人口学、共病、治疗史和临床结局。伴焦虑相关诊断的MDD患者临床更脆弱；两组结局与既往研究一致，布雷哌唑辅助治疗与PHQ-9、GAD-7评分改善及PHQ-9缓解率、CGI-I应答相关。焦虑相关诊断组基线及随访GAD-7评分更高；因PHQ-9与GAD-7症状域重叠（如睡眠障碍、注意力困难），GAD-7改善可能部分反映抑郁症状总体改善，限制焦虑与抑郁效应区分。PHQ-9和CGI-I改善维持至12个月，支持持续治疗获益；PHQ-9缓解率数值高于CGI-I应答率可能反映患者报告与临床医生报告评估的方法学差异。与既往临床试验使用蒙哥马利–奥斯伯格抑郁评定量表（Montgomery–?sberg Depression Rating Scale, MADRS）相比，改善方向一致，支持布雷哌唑在试验和真实世界环境中的临床相关性。优势包括样本量大、长期、代表性真实世界样本、经验证机器学习模型估计PHQ-9和CGI-I以保持样本量、同时纳入患者和临床医生报告结局。局限包括：处方数据仅为用药代理，不能确认依从性；总体72%停药率，中位治疗160天，依从性、停药原因、剂量和暴露未评估；开放索赔数据中连续入组基于就诊模式估计，数据聚合可能未完整捕获所有医疗接触；缺少对照组不能确立因果；其他抗精神病药或其他药物治疗及心理治疗变化未评估；焦虑相关诊断分类基于代理指标而非确诊，部分无焦虑相关诊断患者可能存在未记录症状，GAD-7变化解释需谨慎。
结论翻译：这项回顾性真实世界研究在伴或不伴共病焦虑的MDD患者中描述了启动布雷哌唑后临床结局的变化。在伴和不伴焦虑相关诊断的患者中，观察到12个月内抑郁症状有统计学显著改善。PHQ-9、GAD-7和CGI-I评分等多重真实世界结局指标的改善补充了随机临床试验证据，并丰富了描述辅助布雷哌唑使用后结局的真实世界证据。总体而言，这些发现增进了对辅助布雷哌唑在常规临床实践中潜在临床价值的理解，并强调在反映日常临床照护的患者人群中评估治疗结局的重要性。
