《Neurology and Therapy》：Clinical Outcomes Among Patients Taking Brexpiprazole as Augmentation with Antidepressant Treatment for Major Depressive Disorder in a United States Real-World Dataset
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摘要：背景：布瑞哌唑（brexpiprazole）作为抗抑郁药辅助治疗重度抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）的疗效已在多项临床试验中得到证实。然而，关于其长期及真实世界临床有效性的证据仍然有限。本研究的主要目的是描述并评估
摘要：背景：布瑞哌唑（brexpiprazole）作为抗抑郁药辅助治疗重度抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）的疗效已在多项临床试验中得到证实。然而，关于其长期及真实世界临床有效性的证据仍然有限。本研究的主要目的是描述并评估接受布瑞哌唑增效治疗的MDD患者的临床结局。方法：这项观察性研究使用了一个大型美国真实世界MDD数据集，考察了接受布瑞哌唑增效治疗的MDD患者的临床结局。索引日期为2015年7月10日至2023年1月31日期间首次开具（书面或配发）布瑞哌唑处方的日期。纳入标准包括：索引日期前至少有2次MDD诊断；在使用抗抑郁药期间接受布瑞哌唑治疗≥30天；抗抑郁药治疗在布瑞哌唑启动前≥60天且启动后≥30天；并且在索引日期前12个月和索引日期后12个月内至少各有1次9条目患者健康问卷（Patient Health Questionnaire-9, PHQ-9）评分记录。主要结局是通过PHQ-9测量的抑郁症状改善，以及PHQ-9应答（评分下降≥50%）和缓解（评分<5）。次要结局评估焦虑和总体临床改善。结果：最终队列共纳入1073例MDD患者。PHQ-9平均评分从基线至随访期间下降（12.0对9.2；平均变化?2.8；95% CI：?3.1至?2.4；p < 0.001）。325例（30.3%）患者达到PHQ-9应答。PHQ-9缓解患者比例从基线至随访显著增加（11.0%对25.7%；p < 0.001）。焦虑和总体临床状况也得到改善。结论：研究结果提示，在MDD患者中，当抗抑郁药治疗联合布瑞哌唑增效后，临床改善具有持续性。这些发现与其他布瑞哌唑研究结果一致。
布瑞哌唑联合抗抑郁药治疗重度抑郁障碍：一项美国真实世界队列研究的临床结局解读
一、研究背景与目的
重度抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）是一种常见的精神疾病，近年来其健康和经济负担显著上升，估计美国近20%的成年人曾被诊断为抑郁症。2010年至2018年，18至34岁成人中MDD病例数增加了53.7%，同期美国MDD成人患者的经济负担估计从2366亿美元增加至3262亿美元，增幅达37.9%。许多患者在初始治疗甚至后续多次治疗后仍未能达到缓解。治疗抵抗性抑郁症（treatment-resistant depression, TRD）的常见定义包括对至少一种足量抗抑郁药治疗缺乏应答，估计占抑郁症患者的12%至20%，占接受药物治疗的MDD患者的31%，并与不成比例的医疗成本和失业相关。
部分治疗指南推荐，在一种剂量和疗程充足的抗抑郁药应答不佳后，可采用增效治疗策略。增效策略包括添加非典型抗精神病药、多巴胺能化合物（如安非他酮、普拉克索）或锂盐等。尽管随机对照试验和荟萃分析显示多种增效疗法优于安慰剂，但关于长期真实世界有效性、不同增效策略之间的比较有效性，以及特定增效药物是否对某些亚组更有效，证据仍然有限。
布瑞哌唑（brexpiprazole）是一种非典型抗精神病药，于2015年7月获批用于MDD的抗抑郁药辅助治疗。多项临床试验已证明在6周随访期内，布瑞哌唑增效治疗优于安慰剂增效治疗。真实世界分析表明布瑞哌唑是MDD增效治疗的经济有效的选择。然而，关于长期随访和真实世界临床有效性的证据仍然有限。本研究的主要目的是从大型真实世界MDD数据集中描述和评估接受布瑞哌唑联合抗抑郁药（即增效治疗）患者的长期临床结局。
二、研究设计与方法概述
研究人员开展了一项回顾性观察性队列研究，数据来源于美国OM1 PremiOM? MDD数据集，该数据集包含OM1精神健康专科网络（OM1 Mental Health Specialty Network）中超过55万例患者，覆盖全美50个州的2500多个社区诊所，由9000多名专科医生诊治，包含医疗和药房索赔数据以及电子病历（electronic medical records, EMR）数据。研究纳入标准为：2015年7月10日至2023年1月31日期间启动布瑞哌唑作为抗抑郁药增效治疗；抗抑郁药使用持续≥60天，布瑞哌唑与抗抑郁药重叠≥30天；索引日期前12个月至索引日期之间至少有两次MDD诊断（间隔至少30天）；年龄≥18岁；基线期和随访期均有链接的医疗索赔和EMR数据。排除标准包括索引前12个月内有两次精神分裂症、双相障碍或物质使用障碍诊断。最终纳入1073例具有基线和随访PHQ-9评分的患者。
主要结局指标为9条目患者健康问卷（Patient Health Questionnaire-9, PHQ-9）测得的抑郁症状变化，以及PHQ-9应答（评分降低≥50%）和缓解（评分<5）。次要结局包括7条目广泛性焦虑障碍量表（Generalized Anxiety Disorder-7, GAD-7）和临床总体印象-改善量表（Clinical Global Impression–Improvement, CGI-I）。对于缺失的PHQ-9和CGI-I评分，研究人员使用既往开发和验证的机器学习模型（ePHQ-9和eCGI-I）从临床记录中估计评分。统计分析采用配对t检验比较基线与0–12个月随访评分的差异，采用McNemar检验比较二分类结局，并采用意向性治疗（intent-to-treat）原则。
三、主要研究结果
（一）患者基线特征
最终队列共1073例患者，平均年龄48.8岁（标准差=15.6），78.0%为女性。约60.9%的患者在启动布瑞哌唑前一年内合并焦虑障碍，18.5%合并注意缺陷多动障碍，13.4%合并创伤后应激障碍。常见躯体合并症包括高血压（30.3%）、血脂异常（27.4%）、肥胖（20.2%）和2型糖尿病（13.1%）。基线前一年最常用的药物类别为5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（45.3%）和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（44.5%），非典型抗精神病药（除布瑞哌唑外）使用率为42.8%，苯二氮?类药物使用率为50.5%。72.5%的患者在基线前一年接受过心理治疗。从首次观察到MDD诊断至布瑞哌唑索引日期的中位时间为1097天（约3年），布瑞哌唑治疗中位持续时间为160天，72.1%的患者在12个月随访期内停药，但停药原因未知。
（二）抑郁症状改善（PHQ-9）
在1073例具有基线和随访PHQ-9评分的患者中，平均PHQ-9评分从基线的12.0（标准差=6.1）下降至随访期的9.2（标准差=6.1），平均变化为?2.8（95%置信区间：?3.1至?2.4；t=14.84；p<0.001）。63.4%的患者（680例）在随访期相对于基线PHQ-9评分有所改善（p<0.001）。325例（30.3%）患者达到PHQ-9应答（评分降低≥50%）。PHQ-9缓解（评分<5）的患者比例从基线的11.0%显著增加至随访期的25.7%（Χ2=101.5，df=1；p<0.001）。
（三）焦虑症状改善（GAD-7）
在213例具有基线和随访GAD-7评分的患者中，平均GAD-7评分从基线的10.4（标准差=5.6）下降至随访期的7.9（标准差=5.6），平均变化为?2.5（95%置信区间：?3.3至?1.8；t=6.50；p<0.001），焦虑症状显著改善。
（四）总体临床改善（CGI-I）
在1250例具有基线和随访CGI-I评分的患者中，CGI-I应答（评分≤2）的患者比例从基线的26.1%增加至随访期的37.2%，差异具有统计学意义（Χ2=65.5，df=1；p<0.001）。
四、讨论与结论总结
讨论部分指出，这项大型真实世界研究显示，在启动布瑞哌唑增效治疗后的12个月内，MDD患者的抑郁症状平均显著下降，抑郁缓解率较基线翻倍以上。CGI-I应答比例的增加与一项多中心开放标签研究结果一致，该研究显示服用布瑞哌唑的患者在12个月末平均CGI-I评分为“轻度至显著改善”。GAD-7评分也显示焦虑症状显著降低，这与既往临床试验和事后分析中布瑞哌唑增效治疗较安慰剂增效治疗在汉密尔顿焦虑量表和汉密尔顿抑郁量表焦虑/躯体化因子方面显著改善的结果一致。研究还讨论了安全性和耐受性文献，指出布瑞哌唑具有可管理的安全性特征。
研究的优势包括：使用大型且有代表性的真实世界样本，可在临床试验环境之外研究该人群；使用机器学习模型从临床记录中估计PHQ-9和CGI-I评分，减轻了真实世界数据中评分缺失的问题。局限性包括：没有对照组，无法确定观察到的改善是否由布瑞哌唑本身引起；治疗史仅在基线收集，随访期间的治疗模式超出研究范围；72%的停药率可能受多种因素影响但原因未知；电子病历数据仅限于专科网络内提供者，可能遗漏网络外诊疗信息；从3085例患者到最终1073例的样本流失较大。
结论部分翻译：总体而言，这些发现提示，在大型真实世界MDD患者人群中，当抗抑郁药治疗联合布瑞哌唑增效后，临床改善具有持续性。未来研究应纳入对照组，并针对多个时间点具有相同结局测量的亚组进行分析，因为在基线和随访期均有PHQ-9评分的患者与两个时间点均无评分的患者相似。观察评分和估计评分在各项结局指标上降低的一致性，凸显了新型估计模型的可靠性。由于在具有足够信息计算估计评分的患者中，估计评分与观察评分之间存在一定差异（尤其是在CGI-I中），未来应开展进一步研究，以同时提供两种计算方法的结果，并深入考察这些方法在MDD不同亚组中的差异。
