综述：脑动静脉畸形的分子遗传机制：基于生殖系、体细胞和实验证据的系统综述

《Neurosurgical Review》：Molecular-genetic mechanisms of cerebral arteriovenous malformations: A systematic review of germline, somatic and experimental evidence

　　

摘要

脑动静脉畸形（AVMs）是一种高流量血管异常，给出血性疾病带来沉重负担。过去十年的研究表明，无论是遗传性综合征还是散发性病变，都可追溯到少数几个信号通路的改变，但相关证据在人类遗传学研究、动物模型和分子谱分析实验之间显得有些尴尬。本研究旨在整合当前关于脑AVM形成的分子和遗传基础、临床过程以及候选治疗靶点的证据。我们检索了MEDLINE（PubMed）、Embase、Web of Science核心合集和Scopus数据库，时间范围从建库至2026年1月1日。由两名独立工作的审稿人对记录进行筛选，并对全文进行评估。纳入标准：报告脑AVMs遗传学、分子生物学或表观遗传学数据的研究。由于设计和结局存在明显异质性，采用定性方法综合证据。343条记录中，有44项原始研究（28项临床遗传学和16项实验研究）以及20项综述和Meta分析符合纳入标准。遗传性AVM综合征主要反映了TGF-β/BMP网络（ENG、ACVRL1、SMAD4、GDF2/BMP9）或动静脉分化调节因子（RASA1、EPHB4）中的生殖系变异；外显率不完全，且有证据支持局部修饰性"二次打击"事件。切除的散发性脑AVMs常携带RAS/MAPK级联通路中的体细胞激活突变——多为KRAS，较少为BRAF——但变异等位基因比例较低，需要高灵敏度检测。内皮特异性激活KRAS或BRAF可在体内重现类似AVM的表型，并表现出MEK-ERK依赖性。易感位点变异（特别是9p21/ANRIL）、炎症介质、细胞外基质重塑以及表观遗传学改变似乎可以精细调节病变行为和出血风险。综合征易感性和内皮细胞中的克隆性体细胞事件汇聚于少数几条调控血管新生和血管壁成熟的发育信号轴。基于该生物学机制的诊断方法以及通路靶向治疗，现在需要前瞻性评估，并配合检测低水平嵌合的标准方法。