白内障联合玻璃体切除术中前房内注射酮咯酸0.3%与局部滴用酮咯酸0.4%的眼房水和玻璃体液药物浓度比较

《Ophthalmology and Therapy》：Aqueous and Vitreous Ketorolac Levels in Combined Cataract and Pars Plana Vitrectomy with Intracameral Ketorolac 0.3% Versus Topical Ketorolac 0.4%

　　

目的：酮咯酸已被充分证实可减少白内障术后炎症、疼痛及黄斑囊样水肿（CME）的风险。既往报道显示，局部给药后玻璃体液中酮咯酸的浓度极低。由于缺乏前房内给药后玻璃体液酮咯酸水平的证据，本研究旨在评估在接受术前局部酮咯酸0.4%或前房内苯肾上腺素1.0%/酮咯酸0.3%（OMIDRIA?，Rayner Surgical Inc.，美国华盛顿州贝尔维尤）的患者行白内障联合玻璃体切除术期间，其房水及玻璃体液样本中的酮咯酸浓度。 方法：这项前瞻性、随机对照研究招募了接受白内障联合玻璃体切除术的患者，并按1:1比例随机分配至前房内苯肾上腺素1.0%/酮咯酸0.3%组（研究组）或术前局部酮咯酸0.4%组（对照组）。对照组在白内障手术开始时采集房水样本，研究组在白内障手术结束时采集房水样本。所有眼的玻璃体样本均在玻璃体切除开始时获取。样本冷冻后送至独立实验室（Emery Pharma，美国加利福尼亚州阿拉米达）进行分析。采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定酮咯酸水平。 结果：5例患者的5只眼接受了前房内酮咯酸给药，6例患者的6只眼接受了局部给药。研究组平均房水酮咯酸浓度显著高于对照组（20,868.2 ± 7342.4 ng/mL vs. 635.1 ± 909.6 ng/mL，p < 0.0001）。在玻璃体液中，研究组平均酮咯酸浓度也显著高于对照组（2508.8 ± 4477.6 ng/mL vs. 3.1 ± 7.7 ng/mL，p = 0.0004）。 结论：在白内障联合玻璃体切除术中，前房内给予苯肾上腺素/酮咯酸可使房水中酮咯酸浓度达到局部给药的33倍，玻璃体液中达到809倍。 临床试验注册：ClinicalTrials.gov标识符NCT06539637，注册日期2024年7月29日（回顾性注册）。

研究背景与目的

白内障手术虽已发展为微创手术，但仍会造成眼组织损伤，引发前列腺素释放，导致瞳孔缩小、眼内炎症和疼痛。为控制炎症反应并预防黄斑囊样水肿（cystoid macular edema, CME）等并发症，临床上常规使用局部糖皮质激素和非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）。酮咯酸是一种强效的环氧合酶（cyclooxygenase, COX）-1和COX-2抑制剂。既往研究表明，局部给药后玻璃体液中酮咯酸浓度极低，而关于前房内给药后玻璃体液酮咯酸水平的研究尚属空白。因此，研究人员设计了本研究，旨在评估在白内障联合玻璃体切除术患者中，分别接受术前局部酮咯酸0.4%或术中前房内酮咯酸0.3%后，房水及玻璃体液中的酮咯酸浓度。

研究方法与关键技术

这是一项在美国纽约长岛眼科顾问中心开展的前瞻性、随机、对照、单中心研究。研究纳入年龄≥18岁、因结构性病理（如视网膜前膜、黄斑裂孔或有症状玻璃体漂浮物）需行玻璃体切除并计划同日进行白内障联合玻璃体切除术的患者。患者按1:1比例随机分配至前房内苯肾上腺素1.0%/酮咯酸0.3%（OMIDRIA^?）组（研究组）或术前局部酮咯酸0.4%组（对照组）。局部酮咯酸于术前3天每日四次给药，最后一次在术前2小时滴入。前房内给药则将4 mL OMIDRIA稀释于500 mL眼用灌注液中。对照组在白内障手术开始时采集房水样本，研究组在白内障手术结束时采集房水样本；所有眼的玻璃体样本均在标准25G三通道玻璃体切除开始时、灌注前采集。样本冷冻后送至Emery Pharma独立实验室，采用液相色谱-串联质谱法（liquid chromatography-tandem mass spectrometry, LC–MS/MS）检测酮咯酸浓度。该检测方法基于人血浆替代基质进行了验证，符合ICH M10指南要求，具有高灵敏度、准确性和精密度。

研究结果

人口学与基线特征

共纳入11例患者的11只眼，其中5只眼接受前房内酮咯酸，6只眼接受局部酮咯酸。8例为白人，2例为非裔美国人，1例为西班牙裔。眼轴长度范围为23.52至25.06 mm。

房水酮咯酸浓度

研究组平均房水酮咯酸浓度为20,868.2 ± 7342.4 ng/mL [中位数24,422.6 ng/mL，四分位距（IQR）19,798.2–24,755.7]，对照组为635.1 ± 909.6 ng/mL [中位数176.2 ng/mL，IQR 112.3–821.0]，差异具有统计学意义（p < 0.0001，Mann–Whitney U检验），研究组为对照组的33倍。

玻璃体液酮咯酸浓度

研究组平均玻璃体液酮咯酸浓度为2508.8 ± 4477.6 ng/mL [中位数653.0 ng/mL，IQR 388.7–731.4]，对照组为3.1 ± 7.7 ng/mL [中位数0，IQR 0–0]，差异具有统计学意义（p = 0.0004，Mann–Whitney U检验），研究组为对照组的809倍。值得注意的是，6例局部给药患者中有5例的玻璃体液酮咯酸水平低于定量下限（BLOQ，定义为2.5 ng/mL）。

安全性

研究中未观察到不良事件。

讨论与结论

讨论部分总结：局部给药组房水酮咯酸浓度（635 ng/mL）与既往研究（Bucci等报告的688 ng/mL）接近，但高于Katsev等报告的范围（4.9–369 ng/mL）。Katsev等发现，到手术结束时，66.7%患者前房内酮咯酸水平低于定量下限，表明局部给药后药物在术中被大量冲洗掉，可能无法在关键部位（如虹膜和睫状体）达到有效抑制浓度。相比之下，前房内给药组房水浓度高达20,868 ng/mL，是局部组的33倍，且在整个手术过程中可能持续维持在COX-1（IC₉₀约23 ng/mL）和COX-2（IC₉₀约150 ng/mL）的90%抑制浓度之上。在玻璃体液中，局部组浓度仅为3.1 ng/mL，远低于COX-1和COX-2的IC₉₀阈值；而前房内给药组浓度达2509 ng/mL，显著超过上述阈值。研究人员推测，前房内给药后高玻璃体液浓度可能源于白内障手术中灌注液经晶状体悬韧带向后段流动。此外，犬类晶状体置换模型显示，前房内给药后即使10小时仍可维持治疗浓度。尽管本研究因伦理限制无法评估术后时间点的药物浓度，但上述动物模型提示可能存在类似模式。研究还指出，含OMIDRIA的无滴眼液抗炎方案（联合泪道内糖皮质激素植入物）已被证明与局部滴眼液同样有效，ESCRS EPICAT研究也证实结膜下注射曲安奈德联合前房内酮咯酸可显著降低临床显著性黄斑水肿的发生率。

研究结论：本研究表明白内障联合玻璃体切除术中，前房内给予苯肾上腺素/酮咯酸可使房水和玻璃体液中的酮咯酸浓度均显著高于局部给药。进一步研究需阐明前房内酮咯酸给药后升高的房水和玻璃体液水平对临床结局的影响。本研究有助于解释既往报告中前房内酮咯酸给药后CME发生率较低的发现，并可进一步为临床医生在无滴眼液疗法与局部疗法之间的决策提供依据。